WARNUNG: HEPATOTOXIZITÄT, EINSCHLIESSLICH HEPATISCHER VENO-OKKLUSIVER ERKRANKUNG (VOD) (auch bekannt als SINUSOIDALES OBSTRUKTIONSSYNDROM) und ERHÖHTES RISIKO FÜR NON-RELAPSE-MORTALITÄT (NRM) NACH HEMATOPOIETISCHER STAMMZELLEN-TRANSPLANTATION (HSCT):

• Hepatotoxizität, einschließlich tödlicher und lebensbedrohlicher VOD, trat bei Patienten auf, die BESPONSA erhielten. Das Risiko von VOD war bei Patienten, die sich nach der BESPONSA-Behandlung einer HSCT unterzogen, größer. Die Verwendung von HSCT-Konditionierungsschemata, die zwei Alkylierungsmittel enthalten, und das letzte Gesamtbilirubin ≥ ULN (upper limit of normal) vor der HSCT waren signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD verbunden
• Weitere Risikofaktoren für VOD bei Patienten, die mit BESPONSA behandelt wurden, waren u. a. eine laufende oder frühere Lebererkrankung, frühere HSCT, höheres Alter, spätere Therapielinien und eine größere Anzahl von BESPONSA-Behandlungszyklen
• Eine Erhöhung der Lebertests kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen von BESPONSA erforderlich machen. Beim Auftreten von VOD ist die Behandlung dauerhaft abzubrechen. Wenn eine schwere VOD auftritt, ist die Behandlung entsprechend der medizinischen Standardpraxis durchzuführen
• Es gab eine höhere Nicht-Rezidiv-Mortalitätsrate nach HSCT bei Patienten, die BESPONSA erhielten, was zu einer höheren Sterblichkeitsrate an Tag 100 nach HSCT führte

Hepatotoxizität, einschließlich hepatischer VOD: Hepatotoxizität, einschließlich tödlicher und lebensbedrohlicher VOD, trat bei 23/164 Patienten (14 %) während oder nach der Behandlung mit BESPONSA oder nach anschließender HSCT auf. VOD wurde bis zu 56 Tage nach der letzten Dosis während der Behandlung oder der Nachbeobachtung ohne dazwischen liegende HSCT gemeldet. Die mediane Zeit von der HSCT bis zum Auftreten von VOD betrug 15 Tage.

Patienten mit früherer VOD oder schweren laufenden Lebererkrankungen haben ein erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Lebererkrankung, einschließlich der Entwicklung von VOD, nach der Behandlung mit BESPONSA. Achten Sie genau auf Anzeichen und Symptome von VOD; dazu können erhöhte Bilirubinwerte, Hepatomegalie (die schmerzhaft sein kann), schnelle Gewichtszunahme und Aszites gehören. Für Patienten, die sich einer HSCT unterziehen, beträgt die empfohlene Behandlungsdauer mit BESPONSA 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi und MRD-Negativität erreichen. Die Lebertests sind im ersten Monat nach der HSCT engmaschig zu überwachen, danach seltener, entsprechend der üblichen medizinischen Praxis.

Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase, der Alanin-Aminotransferase und des Gesamtbilirubins der Stufe 3/4 traten bei 7/160 (4 %), 7/161 (4 %) bzw. 8/161 (5 %) Patienten auf.

Erhöhtes Risiko für Non-Relapse-Mortalität (NRM) nach HSCT: Bei Patienten, die BESPONSA erhielten, gab es eine höhere Rate an NRM nach der HSCT, was zu einer höheren Sterblichkeitsrate am Tag 100 nach der HSCT führte. Die NRM-Rate nach HSCT betrug 31/79 (39 %) unter BESPONSA und 8/35 (23 %) unter der Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. In der BESPONSA-Gruppe waren die häufigsten Ursachen für NRM nach HSCT VOD und Infektionen. Nach der HSCT ist eine sorgfältige Überwachung auf Toxizitäten, einschließlich Anzeichen und Symptome von Infektionen und VOD, erforderlich.

Myelosuppression: Myelosuppression und schwere, lebensbedrohliche und tödliche Komplikationen der Myelosuppression, einschließlich hämorrhagischer Ereignisse und Infektionen, sind unter BESPONSA aufgetreten. Thrombozytopenie und Neutropenie wurden bei 83/164 Patienten (51 %) bzw. 81/164 Patienten (49 %) gemeldet. Eine febrile Neutropenie wurde bei 43/164 Patienten (26 %) berichtet.

Kontrollieren Sie das vollständige Blutbild vor jeder BESPONSA-Dosis und achten Sie auf Anzeichen und Symptome von Infektionen, Blutungen oder anderen Auswirkungen der Myelosuppression während der Behandlung und sorgen Sie für eine angemessene Behandlung. Gegebenenfalls sind prophylaktische Antiinfektiva während und nach der Behandlung mit BESPONSA zu verabreichen. Eine Dosisunterbrechung, Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen kann erforderlich sein.

Infusionsbedingte Reaktionen: Infusionsbedingte Reaktionen (alle Grad 2) wurden bei 4/164 Patienten (2 %) gemeldet. Prämedikation mit einem Kortikosteroid, Antipyretikum und Antihistaminikum vor der Verabreichung. Die Patienten sind während und mindestens 1 Stunde nach Ende der Infusion engmaschig auf das mögliche Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen einschließlich Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag oder Atemproblemen zu überwachen. Unterbrechen Sie die Infusion und leiten Sie eine angemessene medizinische Behandlung ein, wenn eine infusionsbedingte Reaktion auftritt. Je nach Schweregrad ist ein Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika zu erwägen. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen muss BESPONSA dauerhaft abgesetzt werden.

QT-Intervall-Verlängerung: Verlängerungen des QT-Intervalls, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel, von ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert wurden bei 4/162 Patienten (3%) gemessen. Die Verabreichung von BESPONSA ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder Prädisposition für eine QTc-Verlängerung, bei der Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht zu genießen. Elektrokardiogramme und Elektrolyte vor und nach Beginn der Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, und regelmäßige Kontrollen während der Behandlung, soweit klinisch angezeigt.

Embryo-fetale Toxizität: BESPONSA kann den Embryo-Fötus schädigen. Informieren Sie schwangere Frauen über das mögliche Risiko für den Fötus. Raten Sie Männern und Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit BESPONSA und mindestens 5 bzw. 8 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Frauen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn während der Behandlung mit BESPONSA eine Schwangerschaft vermutet wird.

Nebenwirkungen: Die häufigsten (≥20%) mit BESPONSA beobachteten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Neutropenie, Infektion, Anämie, Leukopenie, Müdigkeit, Blutungen, Pyrexie, Übelkeit, Kopfschmerzen, febrile Neutropenie, erhöhte Transaminasen, Bauchschmerzen, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase und Hyperbilirubinämie. Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Infektionen, febrile Neutropenie, Blutungen, Bauchschmerzen, Pyrexie, VOD und Müdigkeit.

Stillende Mütter: Frauen sollten während der Behandlung mit BESPONSA und für 2 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.