Abstract
Das Hungry-Bone-Syndrom bezeichnet eine schwere und anhaltende Hypokalzämie und Hypophosphatämie nach Parathyreoidektomie bei Patienten mit Hyperparathyreoidismus. Wir stellen den Fall einer achtzehnjährigen Frau vor, die seit vier Jahren an Hyporexie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Wachstumsverzögerung und schlechten schulischen Leistungen litt. Die diagnostische Abklärung ergab einen primären Hyperparathyreoidismus mit einer Hyperkalzämie von 13,36 mg/dL, einem PTH-Spiegel von 2551 pg/ml, knochenbraunen Tumoren und Mikroverkalkungen in der Bauchspeicheldrüse und den Nieren. Bei der Ultraschalluntersuchung des Halses wurde ein 33 × 14 × 14 mm großes Nebenschilddrüsenadenom festgestellt, das auch im 99Tc-Sestamibi-Scan identifiziert wurde. Die Knochendichtemessung ergab verminderte -Score-Werte (lumbaler Gesamt-Score von -4,2). Es wurde eine Hemithyreoidektomie rechts und eine Parathyreoidektomie rechts unten durchgeführt. Die pathologische Untersuchung ergab ein atypisches Nebenschilddrüsenadenom mit einem Gewicht von 3,8 g und einem Durchmesser von 2,8 cm. Nach der Operation entwickelte sie eine Hypokalzämie mit Tetanie und QTc-Intervall-Verlängerung. Die Patientin benötigte aufgrund des Hungry-Bone-Syndroms (HBS) eine dreimonatige orale und intravenöse Kalziumergänzung. Nach 42 Monaten erhält sie immer noch orales Kalzium. Normalerweise dauert das HBS weniger als 12 Monate. Daher schlagen wir für Patienten mit einer besonders langen Genesungsdauer von 1 Jahr den Begriff „protrahiertes HBS“ vor. Wir stellen eine Literaturübersicht über die Diagnose, Pathophysiologie und Behandlung des HBS vor.
1. Einleitung
Das Hungry-Bone-Syndrom (HBS) wurde erstmals 1950 von Albright und Reifenstein bei Patienten mit Hyperparathyreoidismus beschrieben, die nach einer Parathyreoidektomie eine schwere und lang anhaltende Hypokalzämie aufwiesen.
Die meisten HBS-Definitionen berücksichtigen klinische Manifestationen der Hypokalzämie und biochemische Variablen, einschließlich eines operativ zu behandelnden Hyperparathyreoidismus, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie. Einige Autoren sprechen von HBS, wenn Patienten eine postoperative Hypokalzämie (<8,5 mg/dL), einen gleichzeitigen anorganischen Phosphatwert von <3,0 mg/dL und eine Hypokalzämie entwickeln, die länger als 4 Tage andauert und eine Kalziumsupplementierung erfordert, obwohl die unterstützende Therapie mit normalen Vitamin-D-Spiegeln optimiert wurde.
Parathormon (PTH) und Calcitriol (1α,252D3) regulieren die Kalzium- und Phosphathomöostase. PTH wird als Reaktion auf eine Hypokalzämie ausgeschüttet, nachdem es vom Kalziumrezeptor der Nebenschilddrüse (CaSR) wahrgenommen wurde. PTH-Rezeptoren sind vor allem im Nieren- und Knochengewebe vorhanden. Wenn sie aktiviert werden, erhöhen sie den Kalziumausfluss aus dem Knochen und verringern die renale Ausscheidung, um normale Kalziumkonzentrationen im Serum aufrechtzuerhalten. Die Pathophysiologie des HBS beginnt mit einer erhöhten PTH-Produktion (primärer, sekundärer oder tertiärer Hyperparathyreoidismus), die den Knochenstoffwechsel und den Kalziumumsatz steigert und zu erhöhten Serumkalziumspiegeln führt. Die Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus erfordert häufig die chirurgische Resektion eines Adenoms, was zu einem plötzlichen Stopp des Knochenumsatzes führt. Dies führt zu einem plötzlichen Stopp des Knochenumsatzes. Infolgedessen kommt es aufgrund der Remineralisierung des Knochens zu einer deutlichen Abnahme des im Serum zirkulierenden Kalziums, Phosphats und Magnesiums.
Die häufigsten Ursachen für das HBS sind sekundärer und primärer Hyperparathyreoidismus. Andere, weniger häufige Ursachen sind Nebenschilddrüsenkarzinome, Medikamente, multiple endokrine Neoplasien und metastasierter Prostatakrebs.
Hier stellen wir einen klinischen Fall eines ungewöhnlich lang anhaltenden HBS vor, das sich bei einer Patientin mit primärem Hyperparathyreoidismus nach der chirurgischen Behandlung eines atypischen Adenoms entwickelte.
2. Fallvorstellung
Eine 18-jährige, zuvor gesunde Frau stellte sich in unserer Einrichtung vor, nachdem sie vier Jahre lang Hyporexie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Wachstumsverzögerung und schlechte schulische Leistungen gezeigt hatte. Einen Monat vor der Vorstellung wurden bei einer ambulanten Laboranalyse erhöhte Serumkalzium- und Parathormonwerte (PTH) festgestellt. Sie hatte keine andere signifikante persönliche oder familiäre Vorgeschichte.
Sie wurde im Februar 2010 in unser Krankenhaus aufgenommen. Bei der körperlichen Untersuchung war sie 1,40 m groß und wog 30 kg. Ihre Vitalparameter lagen im Normbereich. Sie stellte sich mit einer ausgeprägten zervikalen Kyphose vor.
Relevante Laborergebnisse zeigten eine Hyperkalzämie (13,36 mg/dL, normal 8,6-9.9 mg/dL), erhöhtes PTH (2551 pg/mL, normal 12-88 pg/mL), erhöhte alkalische Phosphatase (4410 IU/L, normal 34-104 IU/L), Hyperkalziurie (Kalzium im Urin von 213 mg/24 H, normal 100-250 mg/24 H), niedrige Kreatinin-Clearance (25.84 mL/min/1,73 m2, normal ≥90 mL/min/1,73 m2) und niedriger zirkulierender 25D3-Spiegel (13 ng/mL, normal 30-100 ng/mL). Die Laborbefunde bei der Krankenhausaufnahme und beim letzten Kontrollbesuch sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die biochemische Untersuchung wurde mit Prolaktin 12,6 ng/mL, FSH 4,4 mIU/mL, LH 17 mIU/mL, Östradiol 36,13 pg/mL, T3 1,78 nmol/L, T4 69,33 nmol/L, TSH 1,85 μUI/mL, Thyreoglobulin 5,7 ng/mL, ACTH 19 pg/mL und Morgencortisol 15,76 μg/dL vervollständigt, die alle im Normbereich lagen.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PTH Parathormon. Korrektes Kalzium mit Albumin nach folgender Formel: = + 0,8 . |
Die Röntgenaufnahmen des Skeletts zeigten Schädel mit „Salz- und Pfeffer“-Läsionen, Wirbelkompressionsfrakturen, braune Tumore im linken Oberarmknochen und starke Verkalkungen in der Bauchspeicheldrüse und den Nieren (Abbildung 1). Der Patient gab weder Bauchschmerzen noch Symptome im Zusammenhang mit einer endokrinen und exokrinen Pankreasinsuffizienz an. Das Elektrokardiogramm war unauffällig. Bei der Ultraschalluntersuchung des Abdomens wurden Nierensteine festgestellt, die eine beidseitige Erweiterung des Nierenbeckens verursachten. Der Halsultraschall zeigte Mikroverkalkungen innerhalb einer großen echogenen Masse hinter dem rechten Schilddrüsenlappen von 33 × 14 × 14 mm, Abbildung 2. Eine 25 mCi 99Tc-Sestamibi-Szintigraphie ergab eine Persistenz des Radionuklids nach 120 Minuten in der rechten Nebenschilddrüse an der gleichen Stelle wie die im Ultraschall gezeigte Masse, Abbildung 3. Die Knochendichtemessung ergab verminderte -Score-Werte (lumbaler Gesamt-Score von -4,2), Tabelle 2. Es wurde ein primärer Hyperparathyreoidismus als Folge eines großen Nebenschilddrüsentumors diagnostiziert.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Osteoporose wird bei jungen Erwachsenen diagnostiziert, wenn sowohl -score <-2,0 als auch Frakturen vorhanden sind. Aufgrund des Alters bei der Vorstellung konnten mit dem bei unserem Patienten verwendeten Gerät keine Baseline-Scores ermittelt werden. |
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
Zur HBS-Prophylaxe erhielt sie vor der Operation 400.000 IE Vitamin D2 (Drisdol) (Ergocalciferol) und 1 mg Calcitriol. Es wurde eine Hemithyreoidektomie rechts mit Parathyreoidektomie rechts unten durchgeführt. Ein 2,8 cm großer Tumor mit einem Gewicht von 3,8 g wurde reseziert. Die pathologische Revision ergab eine fokale Läsion mit Nebenschilddrüsengewebe, die die Knotenkapsel infiltrierte, ohne sie zu durchdringen, und die Diagnose stimmte mit einem atypischen Nebenschilddrüsenadenom überein. Zwei Lymphknoten wiesen eine follikuläre Hyperplasie auf. Trotz der Verabreichung von Vitamin D (50.000 pro Woche) und Calcitriol 0,75 mg pro Tag nach der Operation erreichten die 25-Hydroxyvitamin-D-Werte nie einen Wert über 30. 1,25-Dihydroxyvitamin D wurde nicht gemessen.
Die postoperative Laboranalyse ergab PTH-Werte von 31,3 pg/ml, Serumkalzium von 8,5 mg/dl, Phosphat von 1,9 mg/dl und Magnesium von 1,8 mg/dl; bei der körperlichen Untersuchung wies sie distale Kontrakturen der oberen Extremitäten, oromandibuläre Dystonie, Chvostek- und Trousseau-Zeichen sowie eine QTc-Intervallverlängerung auf. Die PTH-Werte stiegen nach einem Monat auf 48,6 pg/ml und gingen mit einer Hypophosphatämie von 2,7 mg/dl einher. Bei der letzten Nachuntersuchung lagen die PTH-Serumspiegel zwischen 80 und 90 pg/ml, Tabelle 2. Sie entwickelte ein lang anhaltendes und schweres HBS, das eine dreimonatige orale und intravenöse Kalziumergänzung erforderte. Die intravenöse Kalziuminfusion wurde drei Monate später abgesetzt. Hohe PTH-Werte mit Hypokalzämie, aber auch Hypophosphatämie schlossen Hypoparathyreoidismus aus. Es wurde daher ein „protrahiertes“ HBS diagnostiziert. Während ihres Krankenhausaufenthalts wurde sie zweimal einer Lithotripsie zur Behandlung der Nierensteine unterzogen. Die Kalzium-, Phosphat- und Magnesiumwerte im Serum während des Krankenhausaufenthalts und der Nachuntersuchung sind in Abbildung 4 dargestellt.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Nach 42 Monaten Behandlung verbesserten sich die Knochendichtemesswerte innerhalb normaler Grenzen, Tabelle 2. Seit 2010 erhält sie ambulant durchschnittlich 1197 mg orales elementares Kalzium, 1600 Einheiten Vitamin D und 3 Gramm Magnesiumsulfat pro Tag. Sie wurde als ambulante Patientin engmaschig medizinisch überwacht. Leider kam die Patientin im November 2013 ohne ersichtlichen Grund nicht mehr in unsere Einrichtung, Tabelle 1.
3. Diskussion
Wir beschrieben einen Fall von „protrahiertem“ HBS bei einer Patientin nach Parathyreoidektomie bei primärem Hyperparathyreoidismus, der durch ein atypisches Nebenschilddrüsenadenom verursacht wurde. Der primäre Hyperparathyreoidismus blieb mindestens 4 Jahre lang undiagnostiziert und wurde durch das Auftreten von braunen Tumoren, schwerer Osteoporose, Nephrokalzinose und Kleinwuchs kompliziert.
Eine postoperative Hypokalzämie nach Parathyreoidektomie kann zahlreiche Ursachen haben. Einige häufige Ursachen sind ein vorübergehender Hypoparathyreoidismus aufgrund einer umfangreichen chirurgischen Entfernung der Nebenschilddrüsen, eine Unterbrechung der Blutversorgung der verbleibenden Nebenschilddrüsen, eine radikale Halsexploration und eine starke Remineralisierung des Knochens wie beim HBS . Die wichtigsten Merkmale, die die Diagnose Hypoparathyreoidismus gegenüber HBS begünstigen, sind das Ausmaß der Operation, die beidseitige Exploration des Halses oder eine frühere Halsoperation. Auch Hypoparathyreoidismus geht in der Regel mit Hypokalzämie und Hyperphosphatämie einher. Das HBS geht mit einem hohen und langfristigen Bedarf an Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung bei normalen oder hohen PTH-Werten einher.
Das Fehlen eines Konsenses über die Definition des HBS erschwert den Vergleich der gemeldeten Fälle, die Validierung von Risikofaktoren, die Bestimmung des Schweregrads und der Prädiktoren für die Prognose, den Vorschlag von Prophylaxeregelungen und die Festlegung von Behandlungszielen sowie von Lösungskriterien.
Klinische und labortechnische Risikofaktoren für HBS sind höheres Alter, Gewicht und Volumen der resezierten Nebenschilddrüsen, erhöhte alkalische Phosphatase, Anzeichen einer signifikanten Knochenerkrankung und Harnstoffstickstoff im Blut . Die Dauer des Krankenhausaufenthalts wurde mit dem Schweregrad der Hypokalzämie in Verbindung gebracht.
Zur Vorbeugung von HBS schlagen einige Autoren eine Behandlung mit Bisphosphonaten bei primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus vor; dieser Ansatz kann jedoch den Knochenumbau verzögern.
Die bei unserem Patienten resezierte Läsion war mit einem atypischen Adenom vereinbar, da sie eine Kapselinvasion aufwies, ohne ihre Grenzen zu überschreiten, der Rest des chirurgischen Stücks wurde analysiert und ergab eine normale Schilddrüse und Lymphknoten ohne Invasion. Nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO, 2004) handelt es sich bei einem atypischen Adenom um große Drüsen, die entweder einen Überschuss an mitotischen Zellen und eine Invasion der Tumorkapsel aufweisen, ohne deren Grenzen zu überschreiten, oder die ein ausgeprägtes fibrotisches Teilungsmuster aufweisen. Es geht weder mit einer spontanen Tumornekrose noch mit einer Gefäßinvasion in das umliegende Gewebe einher. Diese pathologischen Merkmale werden in der Regel mit einem gutartigen Verlauf in Bezug auf das Überleben in Verbindung gebracht. Proben von Nebenschilddrüsenkarzinomen wurden mit der Entwicklung von HBS in Verbindung gebracht.
Aufgrund der sporadischen Natur, der Schwere der Symptome und des jungen Alters bei der Präsentation könnten genetische Anomalien als Ursache für diese klinische Präsentation vermutet werden, wie z. B. eine Funktionssteigerung von Protoonkogenen (z. gr. CyclinD1/PRAD1) oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (z. gr. MEN1, multiple endokrine Neoplasie 1).
Der primäre Hyperparathyreoidismus (PHPT) ist das häufigste Merkmal von MEN1 und tritt bei etwa 90 % der MEN1-Patienten auf. Die Hauptmanifestationen des PHPT im Rahmen des MEN1-Syndroms sind ein früheres Alter bei Beginn (20 bis 25 Jahre versus 55 Jahre), Demineralisierung und/oder rezidivierende Nierensteine, Befunde, die mit dem Bild unseres Patienten übereinstimmen. Normale Laboranalysen schlossen zu diesem Zeitpunkt ein funktionelles Hypophysenadenom aus; sie wird jedoch weiterhin unter genauer Beobachtung stehen.
Da die Patientin keine Symptomatik für den Verdacht auf ein funktionelles Pankreas-/Gastrointestinales (GI) Adenom angab, wurden keine zusätzlichen biochemischen Analysen durchgeführt. Auf dem abdominalen CT wurden keine offensichtlichen Pankreastumore gefunden.
Die klinischen Manifestationen der Hypokalzämie bei HBS reichen von relativ gutartigen Symptomen wie Schwäche, Kopfschmerzen, Parästhesien, Ileus, Malabsorption und Muskelkrämpfen bis hin zu lebensbedrohlichen Merkmalen wie Arrhythmien, Krampfanfällen, Kehlkopfstridor, Tetanie und offener schwerer Herzinsuffizienz.
Bei Patienten mit HBS sollten die Serumelektrolyte, wie Kalzium, Phosphat und Magnesium, in den ersten postoperativen Stunden und Tagen sorgfältig überwacht werden, da sich schwere Elektrolytstörungen entwickeln können. Während des Krankenhausaufenthalts benötigte der Patient bis zu 1289 mg elementares Kalzium IV pro Tag oder 42,9 mg/kg elementares Kalzium IV. Die Behandlung der Hypokalzämie basiert auf einer oralen und intravenösen Kalzium-Substitution. Der gemeldete tägliche Kalziumbedarf von Patienten mit schwerer Hypokalzämie liegt zwischen 6 und 16 g elementarem Kalzium pro Tag.
Der bevorzugte Weg der Kalziumverabreichung hängt von der Schwere der Anzeichen und Symptome, der Schnelligkeit des Auftretens der Manifestationen und den Kalziumspiegeln im Serum ab. Eine orale Kalziumergänzung kann bei Patienten mit leichten Symptomen und Serumkalziumkonzentrationen von mehr als 7,5 mg/dL sinnvoll sein. Eine intravenöse Behandlung ist bei Patienten mit einem Kalziumspiegel unter diesem Wert oder einem verlängerten QTc-Intervall im Elektrokardiogramm erforderlich und kann bei Patienten, die derzeit nicht in der Lage sind, orales Kalzium zu schlucken oder zu absorbieren, notwendig sein.
Intravenöses Kalziumglukonat wird aufgrund seiner geringeren Assoziation mit lokalen Reizungen gegenüber Kalziumchlorid bevorzugt. Zur Behandlung einer akuten Hypokalzämie sollten eine oder zwei 10-mL-Ampullen mit 10 %igem Kalziumglukonat (10 ml einer 10 %igen Lösung = 93 mg elementares Kalzium oder 1 Ampulle) in 50-100 ml 5 %iger Dextrose oder Kochsalzlösung verdünnt werden, um sie über 10 Minuten zu infundieren. Wenn der Patient stabil ist, wird die Kalziuminfusion fortgesetzt, indem 10 Ampullen Kalziumglukonat (100 ml 10 %iges Kalziumglukonat) in 1000 ml normale Kochsalzlösung oder 5 %ige Dextrose gegeben werden, um eine Lösung mit 1 mg/ml elementarem Kalzium zu erhalten. Der typische Bedarf des Patienten liegt bei 0,5 bis 1,5 mg/kg elementarem Kalzium pro Stunde. Während des gesamten Krankenhausaufenthalts benötigte der Patient bis zu 43.113,6 mg elementares Kalzium oral pro Tag (dies entspricht 108 Tabletten mit 1 g Kalziumkarbonat; jede Tablette enthält etwa 400 mg elementares Kalzium).
Bei HBS ist es wichtig, die zirkulierenden Konzentrationen von Magnesium und Phosphat im Serum zu bestimmen, sobald die Hyperparathyreoiditis behoben ist. Eine signifikante Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie können sich entwickeln und eine Hypokalzämie aufrechterhalten. Auch wenn eine leichte Hypomagnesiämie in der Regel asymptomatisch ist, kann ein chronischer Mangel mit verschiedenen Begleiterkrankungen wie Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck und einem beschleunigten Fortschreiten von Nierenerkrankungen einhergehen. Nach einer Parathyreoidektomie kann der Magnesiumspiegel aufgrund der zunehmenden Knochenmineralisierung sinken, was zu einer geringeren PTH-Sekretion und einer relativen gewebespezifischen Resistenz führt und das Risiko einer schweren Hypokalzämie erhöht. Daher sollte auch Magnesium supplementiert werden.
Die Hypophosphatämie bei HBS ist wahrscheinlich auf eine erhöhte Knochenaufnahme zurückzuführen, um die Remineralisierung der Matrix zu erleichtern. Die Verabreichung von Phosphat an Patienten mit HBS wird im Allgemeinen vermieden, da Phosphat mit Kalzium ausfallen kann, wodurch die zirkulierende Kalziumkonzentration noch weiter sinkt. Die Verabreichung von Phosphat ist Patienten mit weniger als 1,0 mg/dL und schweren Symptomen wie Muskelschwäche oder Herzversagen vorbehalten. Die Phosphatverfügbarkeit erhöht sich sekundär durch die intestinale Wirkung von Vitamin D.
Die Dauer des HBS wurde definiert als die Zeit, die benötigt wird, um das Skelett zu remineralisieren und/oder eine zusätzliche Kalziumergänzung einzustellen, was durch eine Normalisierung der Knochenumsatzmarker, die Abheilung der radiologischen Merkmale der Osteitis fibrosa cystica und der braunen Tumore sowie eine deutliche Zunahme der Knochenmasse belegt wird. Da es keinen Konsens über die Definitionen für die Dauer des HBS gibt, berücksichtigen wir zwei der am häufigsten zitierten Begriffe in der Literatur zum HBS: Wiederherstellung der Knochenmineraldichte (BMD) und Dauer der Kalziumergänzung.
Betrachtet man die Auflösung des HBS anhand der BMD-Normalisierungskriterien, so dauerte das HBS zwischen 4,5 und 16 Monaten mit einem Median von 10 Monaten (Tabelle 3). Die Dauer der Kalziumergänzung lag zwischen 0,5 und 12 Monaten, mit einem Median von 5,1 Monaten. . Nach diesen Angaben dauert die HBS zwischen 10 und 12 Monaten. Wir schlagen daher den Begriff „Protracted Hungry Bone Syndrome“ vor, um jene Fälle zu bezeichnen, bei denen die Genesung besonders lange dauert, nämlich mehr als ein Jahr.
|
In einer Fallserie von Patienten mit HBS verbesserte die Parathyreoidektomie die Werte der Knochenmineraldichte (BMD) des Oberschenkelhalses innerhalb eines Jahres nach der Operation um 35 bis 131 %, wobei die BMD-Basalwerte zwischen 0.234 bis 0,564 g/cm2 und 1-Jahres-Follow-up-Werten von 0,541-0,942 g/cm2. Die signifikante Erholung von den pathologischen Ausgangswerten bis zu den über dem Normalwert liegenden Werten, die bei unserer Patientin festgestellt wurden, steht im Einklang mit früher berichteten BMD-Erholungen (Tabelle 3). Knochendichtemessungen wurden nur bei Krankenhauseintritt und drei Jahre nach der Operation ambulant durchgeführt (Tabelle 2). Die Faktoren, die zu dieser beeindruckenden BMD-Verbesserung in unserem Fall beigetragen haben, waren das Verschwinden des primären Hyperparathyreoidismus und die hohen Mengen an Kalzium und Vitamin D, die über 42 Monate lang zur Behandlung des HBS verabreicht wurden.
Unseres Wissens nach ist der hier vorgestellte Fall einer der längsten HBS, über den berichtet wurde. Trotz der beschriebenen HBS-Kriterien, die eine Wiederherstellung der Remineralisierung des Knochens erfordern, glauben wir, dass unsere Patientin immer noch an einem HBS leidet, da sie weiterhin eine orale Kalzium- und Magnesiumsupplementierung erhält, um normale Serumspiegel, normales zirkulierendes Vitamin D und normale hohe PTH-Spiegel aufrechtzuerhalten.
4. Schlussfolgerung
HBS ist eine Folge von Hyperparathyreoidismus nach Parathyreoidektomie. Es ist eine seltene Ursache von Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie, die eine adäquate Therapie erfordert, um Komplikationen im akuten und chronischen Verlauf zu vermeiden. Wir schlagen den Begriff „Protracted Hungry Bone Syndrome“ vor, um jene Fälle zu bezeichnen, die einen besonders langwierigen Heilungsverlauf aufweisen, der mehr als ein Jahr dauert.
Interessenkonflikt
Die Autoren haben weder finanzielle Interessen noch einen Interessenkonflikt angegeben.
Beitrag der Autoren
Óscar Alfredo Juárez-León und Miguel Ángel Gómez-Sámano haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen.
Dankesworte
Óscar Alfredo Juárez-León möchte Gabriel Juarez und Guadalupe Leon für ihre Unterstützung danken. Miguel Ángel Gómez-Sámano dankt Luz del Carmen Abascal Olascoaga für ihre Unterstützung.