3.6. Subgruppenanalysen

fT3-Spiegel waren signifikant assoziiert mit 1-Jahres-Gesamttod und MACE bei Patienten im Alter von ≥75 und <75 Jahren, männlichem und weiblichem Geschlecht, mit und ohne Diabetes, mit und ohne Vorgeschichte von Bluthochdruck, Vorderwandinfarkt und anderen, und Killip-Klasse I und anderen (alle unbereinigt). Nach Anpassung für Alter und Geschlecht blieben alle Assoziationen signifikant, mit Ausnahme der 30-Tage- und 1-Jahres-Mortalität und der 30-Tage-MACE bei Frauen im Alter von >75 Jahren (alle ); nur der Unterschied bei der 1-Jahres-MACE blieb signifikant (). Bei Patienten, die eine primäre PCI erhielten, waren die fT3-Werte signifikant mit der 1-Jahres-Mortalität und der MACE verbunden (alle ). Bei Patienten, die eine thrombolytische Therapie erhielten, waren die fT3-Werte signifikant mit der 1-Jahres-Mortalität (), aber nicht mit der 1-Jahres-MACE () assoziiert.

4. Diskussion

Niedrige fT3-Werte werden im Allgemeinen mit einer schlechten Prognose bei Patienten mit Herzkrankheiten in Verbindung gebracht, aber dies ist umstritten, und es gibt einen Mangel an Daten über chinesische Patienten mit STEMI. Ziel dieser Studie war es daher, den Zusammenhang zwischen fT3-Spiegeln und der Prognose chinesischer Patienten mit STEMI zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass niedrige fT3-Spiegel ein starker Prädiktor für eine schlechte Prognose bei Patienten mit STEMI sind. Die Messung des fT3-Spiegels kann eine wertvolle und einfache Methode zur Identifizierung von Hochrisikopatienten mit STEMI sein. Diese Ergebnisse liefern nützliche Erkenntnisse für die Behandlung chinesischer Patienten mit STEMI.

Niedrige T3-Spiegel werden häufig bei schweren Erkrankungen nicht-schilddrüsenbedingten Ursprungs beobachtet. Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse hat kürzlich gezeigt, dass die Prävalenz des T3-Syndroms bei Herzinsuffizienz (24,5 %), Myokardinfarkt (18,9 %) und akutem Koronarsyndrom (17,1 %) hoch ist. In der vorliegenden Studie wurde eine hohe Rate (27,5 %) niedriger fT3-Werte bei Patienten mit STEMI festgestellt, ähnlich wie in früheren Studien aus Kasachstan, China und Italien. Darüber hinaus wiesen die Patienten in der Gruppe mit niedrigen fT3-Werten eine schwerere Myokardschädigung (gemessen an den TnI-Spitzenwerten) und eine schwerere Herzfunktionsstörung (gemessen an den LVEF- und BNP-Werten) auf. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Studien aus China überein und deuten darauf hin, dass der fT3-Spiegel mit dem Schweregrad des STEMI in Zusammenhang steht.

Das Low-T3-Syndrom ist ein häufiger Befund und ein Prädiktor für eine schlechte Kurz- und Langzeitprognose bei Patienten mit Herzinsuffizienz und akutem ST-Hebungsinfarkt (STEMI) aus Kasachstan, China, den Vereinigten Staaten von Amerika, Japan und der Türkei. In einer prospektiven Studie von Özcan et al. an 457 STEMI-Patienten aus Kasachstan wurde festgestellt, dass der fT3-Serumspiegel in univariaten Analysen, nicht jedoch in multivariaten Analysen, tendenziell mit dem Krankenhausaufenthalt und der langfristigen MACE assoziiert war. In diese frühere Studie wurden nur 30 Patienten mit niedrigen fT3-Werten aufgenommen, und die MACE-Raten wurden mit Hilfe eines logistischen Regressionsmodells analysiert, aber diese Analyse berücksichtigt nicht den Faktor Zeit-Ereignis. Eine retrospektive Studie von Zhang et al. an 501 chinesischen STEMI-Patienten ergab, dass die 30-Tage- und 1-Jahres-Mortalität und die Inzidenz von MACE bei Patienten mit niedrigem fT3-Spiegel höher waren als bei Patienten mit normalen fT3-Werten. Ihr multivariates Modell zeigte, dass niedrige fT3-Werte unabhängig voneinander mit kurz- und langfristigem Tod und MACE assoziiert waren. Rothberger et al. (Vereinigte Staaten) und Okayama et al. (Japan) schlugen vor, dass fT3-Spiegel zur Stratifizierung von Patienten mit Herzinsuffizienz bei der Aufnahme entsprechend ihrem Risiko verwendet werden könnten. Kozdag et al. (Türkei) zeigten, dass fT3-Spiegel mit der Prognose von MACE bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in Zusammenhang stehen. Mitchell et al. zeigten, dass die TH-Werte bei amerikanischen Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit den Ergebnissen in Zusammenhang stehen. Wang et al. zeigten, dass niedrige fT3-Spiegel bei chinesischen Patienten mit hohen Markern für Myokardschäden und mit einer niedrigen LVEF nach STEMI assoziiert waren.

Dennoch ist der Zusammenhang zwischen niedrigen fT3-Spiegeln und schlechten kardiovaskulären Ergebnissen bei Patienten mit Herzerkrankungen umstritten. So zeigten Frey et al., dass die TH-Spiegel nicht mit der Prognose der Herzinsuffizienz in Verbindung stehen. Perez et al. zeigten, dass die TH-Spiegel nicht mit der Prognose von Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion in Verbindung gebracht wurden. Eine von Friberg et al. durchgeführte prospektive Studie an 331 Patienten mit AMI legte nahe, dass T3 kein signifikanter Prädiktor für den 30-Tage- und 1-Jahres-Tod war, aber sie zeigte, dass die Sterblichkeit bei Patienten mit der ausgeprägtesten TH-Senkung dennoch hoch war. In einer Literaturübersicht wiesen Lamprou et al. darauf hin, dass die fT3-Werte bei akuten Koronarsyndromen zwar einen vielversprechenden prognostischen Wert aufweisen, dass jedoch weitere Studien erforderlich sind, um ihren genauen Beitrag zu bestimmen. Daher muss der klinische Wert von fT3 bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen noch durch gut konzipierte prospektive Studien ermittelt werden.

In der vorliegenden Studie an chinesischen Patienten mit STEMI zeigten die Kaplan-Meier-Analysen, dass die Mortalitätsraten und das Auftreten von MACE in der Gruppe mit niedrigem fT3 signifikant höher waren als in der Gruppe mit normalem fT3, was durch die multivariaten Cox-Proportional-Hazard-Regressionsanalysen bestätigt wurde. In einer kürzlich durchgeführten systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse erwies sich das fT3-Syndrom als signifikanter Prädiktor für Todesfälle insgesamt und für das Auftreten von MACE, was die vorliegende Studie bestätigt. Lymvaios et al. zeigten, dass Veränderungen des T3-Spiegels nach AMI mit der frühen und späten Erholung der Herzfunktion korreliert waren und dass der T3-Spiegel nach 6 Monaten ein unabhängiger Prädiktor für die späte funktionelle Erholung war. Leider wurden in der vorliegenden Studie die fT3-Spiegel nur bei der Aufnahme gemessen.

In China haben aufgrund der Krankenversicherungsdeckung nicht alle Patienten mit STEMI die Möglichkeit, in der akuten Phase eine Reperfusionstherapie zu erhalten, was dazu führt, dass die Reperfusionsraten niedriger sind als in westlichen Ländern und die Sterblichkeitsrate höher. In der vorliegenden Studie erhielten 66,3 % der Patienten eine primäre PCI oder eine thrombolytische Therapie. Dementsprechend zeigten die Ergebnisse, dass die 1-Jahres-Sterblichkeitsrate bei Patienten, die eine PCI erhielten, 6,9 % (30/432) und bei Patienten, die keine PCI erhielten, 36,4 % (80/220) betrug. Die Subgruppenanalysen ergaben, dass der fT3-Spiegel bei allen Patienten, d. h. sowohl bei denjenigen, die eine primäre PCI erhielten, als auch bei denjenigen, die in der Akutphase keine Reperfusionstherapie erhielten, mit der Mortalität und MACE assoziiert war. Bei Patienten, die eine thrombolytische Therapie erhielten, war der fT3-Spiegel dagegen mit der Sterblichkeit assoziiert, nicht aber mit der MACE. Pavlou et al. beobachteten einen ähnlichen prognostischen Wert von fT3 bei Patienten mit oder ohne thrombolytische Therapie. Weitere Studien sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen niedrigen fT3-Werten und der Wirksamkeit verschiedener Behandlungsansätze bei Herzerkrankungen zu untersuchen.

Lazzeri et al. stellten fest, dass bei Patienten im Alter von <75 Jahren Patienten mit niedrigem fT3 eine signifikant niedrigere Überlebensrate aufwiesen, während bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren keine Unterschiede im Langzeitüberleben zwischen Patienten mit niedrigen und normalen fT3-Werten festgestellt wurden. Wang et al. fanden keinen Zusammenhang zwischen fT3-Spiegeln und altersabhängiger Sterblichkeit. In Übereinstimmung mit dieser früheren Studie stellten wir fest, dass die 1-Jahres-Sterblichkeitsrate bei Patienten im Alter von <75 Jahren in der Gruppe mit niedrigem fT3-Wert signifikant höher war als in der Gruppe mit normalem fT3-Wert (). Andererseits fanden wir im Gegensatz zu dieser früheren Studie heraus, dass die 1-Jahres-Sterblichkeitsrate von Patienten ≥75 Jahren in der Gruppe mit niedrigem fT3-Wert ebenfalls signifikant höher war als in der Gruppe mit normalem fT3-Wert ().

Inflammatorische Zytokine und oxidativer Stress, die bei verschiedenen Erkrankungen (einschließlich STEMI) auftreten, unterdrücken die Produktion von Thyreotropin-freisetzendem Hormon im Hypothalamus, wodurch die T3-Werte sinken. Interleukin-6 (IL-6) (ein entzündliches Zytokin) korreliert negativ mit dem fT3-Spiegel. Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und Interferon-γ (IFN-γ) führen zu einer Senkung des fT3-Spiegels. Daher tragen Entzündungen wahrscheinlich zu niedrigen T3-Spiegeln bei.

Tierstudien haben gezeigt, dass die Gabe von THs nach einem AMI die Herzfunktion und den Herzumbau verbessert. Es wurde spekuliert, dass der niedrige T3-Spiegel zu einem Hypothyreose-ähnlichen Syndrom führen kann, das eine Verschlechterung des AMI zur Folge hat. THs haben Antiapoptose-, Mitochondrienschutz-, Zellwachstums- und -differenzierungs-, Myokardhypertrophie-, Neoangiogenese- und Antifibroseaktivitäten, die als kardioprotektiv gelten. Obwohl die positiven Auswirkungen einer TH-Behandlung nach einem akuten Myokardinfarkt in Tierversuchen nachgewiesen wurden, muss noch geklärt werden, ob der niedrige T3-Spiegel nur ein biologischer Risikofaktor oder ein direkter kausaler Faktor ist, der zur Verschlimmerung eines STEMI beiträgt. Um diese Frage zu beantworten, müssen die positiven Auswirkungen einer langfristigen T3-Substitutionstherapie auf kardiovaskuläre Endpunkte bei Herzpatienten mit niedrigem T3-Syndrom nachgewiesen werden. Tierstudien deuten darauf hin, dass eine Supplementierung von TH nach einer kardialen Ischämie die kardialen Indizes und das Überleben verbessern könnte, aber diese Ergebnisse müssen beim Menschen bestätigt werden.

Die Schilddrüse sondert hauptsächlich zwei Hormone ab, von denen T3 als das biologisch aktive gilt. Mehr als 80 % des T3 wird durch die periphere Umwandlung des Prohormons T4 durch Deiodierung gewonnen. Zwei Deiodinase-Enzyme sorgen für die Deiodierung von T4 und die Produktion von T3. Die dritte Deiodinase baut sowohl T3 als auch T4 zu inaktiven Produkten ab, was zur Beendigung der TH-Wirkung führt. Frühere Studien haben gezeigt, dass der Rückgang des T3-Spiegels nach AMI durch eine erhöhte DIO3-Aktivität und verringerte Aktivitäten von DIO1 und DIO2 verursacht werden kann. In der vorliegenden Studie waren die fT4-Spiegel unabhängig voneinander mit der 1-Jahres-Gesamtmortalität und dem Auftreten von MACE assoziiert. Da fT4 biologisch inaktiv ist, könnte diese Assoziation auf die Aktivitäten von DIO1, DIO2 und DIO3 zurückzuführen sein, aber es sind weitere Studien erforderlich, um die genauen Mechanismen zu bestimmen, die an den Veränderungen der THs nach AMI beteiligt sind. Tierstudien deuten jedoch darauf hin, dass Akt-, ERK- und HSP70-Signalwege an den Auswirkungen von THs auf die kardiale Leistung nach einer Ischämie beteiligt sind. Darüber hinaus vermindern THs die Apoptose der Kardiomyozyten. Ein verminderter TH-Rezeptor α1 könnte auch am fT3-Syndrom und an den Auswirkungen von THs auf die kardiale Reparatur nach Ischämie beteiligt sein. Diese Ergebnisse aus Tiermodellen könnten einige Hinweise auf die Mechanismen beim Menschen liefern.

Die Hauptstärken der vorliegenden Studie sind der große Stichprobenumfang und die relativ geringe Verlustrate bei der Nachuntersuchung. Dennoch gibt es einige Einschränkungen. Erstens wurden die THs nicht zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht, und die Veränderungen der THs im Laufe der Zeit nach einem AMI sind unbekannt. Der optimale Zeitpunkt für die TH-Messung nach einem AMI ist noch weitgehend unbekannt. Zweitens erhielten nicht alle Patienten in der Akutphase eine Reperfusionstherapie. Drittens war die Nachbeobachtungszeit relativ kurz. Schließlich waren alle Patienten Chinesen, was die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Fragen zu klären.

5. Schlussfolgerung

Niedrige fT3-Werte sind stark mit einer schlechten Prognose bei Patienten mit STEMI verbunden. Die Messung des fT3-Spiegels kann ein wertvolles und einfaches Mittel sein, um Hochrisikopatienten mit STEMI zu identifizieren. Diese Ergebnisse liefern nützliche Erkenntnisse für die Behandlung chinesischer Patienten mit STEMI. Prognostische Algorithmen und Scoring-Systeme, die fT3 einbeziehen, könnten erforscht werden.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch das National Key R&D Program (Nr. 2016YFC1301304) und die National Natural Science Foundation of China (NSFC) (Nr. 81470300) finanziert. Die Autoren danken dem Brustschmerzzentrum des Xinqiao-Krankenhauses für die Teilnahme an dieser Studie, dem Revisit-Zentrum des Xinqiao-Krankenhauses für die Nachbeobachtung, dem Techniker Ran Qiaosheng vom klinischen Labor des Xinqiao-Krankenhauses für den Schilddrüsenfunktionstest und Zhang Yanqi von der Abteilung für Statistik der Dritten Medizinischen Militäruniversität für das Studiendesign und die statistische Analyse.