Nanopartikel-Albumin-gebundenes Paclitaxel (nab-Paclitaxel) wurde 2005 für die Behandlung von metastasierendem Brustkrebs zugelassen, in erster Linie auf der Grundlage einer Phase-III-Studie, in der die alle drei Wochen erfolgende Verabreichung von nab-Paclitaxel 260 mg/m2 als 30-minütige Infusion mit Standard-Paclitaxel (s-Paclitaxel) 175 mg/m2 als dreistündige Infusion verglichen wurde. Der primäre Endpunkt, die Gesamtansprechrate, wurde durch nab-Paclitaxel verbessert (33 % gegenüber 19 %), ebenso wie die mediane Zeit bis zur Tumorprogression (23 gegenüber 16,9 Wochen; Tabelle 1). Obwohl nab-Paclitaxel eine kürzere Infusionszeit und den Wegfall der Prämedikation ermöglichte, war es mit mehr peripheren sensorischen Neuropathien des Grades 3 (PSN; 10 % vs. 2 %; P < .001) sowie Übelkeit und Durchfall verbunden.1

TABELLE 1. Ergebnisdaten für Studien mit Nab-Paclitaxel bei metastasiertem Brustkrebs

Eine anschließende Phase-II-Studie mit 302 Patienten mit metastasierter Erkrankung legte nahe, dass ein wöchentliches Dosierungsschema vorzuziehen sein könnte. In dieser Studie wurden zwei Dosen von nab-Paclitaxel (150 und 100 mg/m2), die an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus verabreicht wurden, mit einer höheren Dosis von nab-Paclitaxel (300 mg/m2) und Docetaxel (100 mg/m2) verglichen, die alle drei Wochen verabreicht wurde (Tabelle 1). Die Gesamtansprechrate war nach Einschätzung des Prüfarztes bei beiden wöchentlichen nab-Paclitaxel-Schemata besser als bei den alle 3 Wochen verabreichten Schemata von nab-Paclitaxel oder Docetaxel. Die Patienten in der Gruppe mit 150 mg/m2 nab-Paclitaxel hatten auch ein längeres progressionsfreies Überleben als die Patienten in der Docetaxel-Gruppe (Median 12,9 vs. 7,5 Monate).2 Darüber hinaus war das mediane Gesamtüberleben mit wöchentlichem 150 mg/m2 nab-Paclitaxel im Vergleich zu 100 mg/m2 verbessert (33,8 vs. 22,2 Monate).3 Als jedoch später in einer Phase-III-Studie wöchentliches nab-Paclitaxel 150 mg/m2 mit wöchentlichem s-Paclitaxel 90 mg/m2 und Ixabepilon 16 mg/m2 (alle mit Bevacizumab verabreicht) verglichen wurde, zeigte nab-Paclitaxel keine Überlegenheit gegenüber wöchentlichem s-Paclitaxel (progressionsfreies Überleben, 9,3 vs. 11 Monate) und war mit einer größeren Toxizität verbunden.4 Infolgedessen war der Nutzen von nab-Paclitaxel bei der Behandlung von Metastasen begrenzt.

In der neoadjuvanten Behandlung wurde nab-Paclitaxel in zwei randomisierten Phase-III-Studien mit s-Paclitaxel als Bestandteil konventioneller sequentieller Taxan-Antracyclin-Therapien verglichen.5,6 In der GeparSepto-Studie (GBG 69) wurden 1 229 Frauen mit primärem cT1- oder cT2-T4-Brustkrebs mit hohem Risiko nach dem Zufallsprinzip für vier Zyklen entweder mit nab-Paclitaxel oder s-Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15 alle 21 Tage, gefolgt von Epirubicin und Cyclophosphamid für vier Zyklen, ausgewählt (Tabelle 2). Auf der Grundlage einer geplanten vorläufigen Sicherheitsanalyse wurde die Anfangsdosis von nab-Paclitaxel 150 mg/m2 wegen inakzeptabler Raten von PSN und Behandlungsabbrüchen auf 125 mg/m2 reduziert. Patienten mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-positivem Krebs erhielten Trastuzumab und Pertuzumab gleichzeitig mit der Chemotherapie, gefolgt von Trastuzumab nach der Operation, um eine einjährige HER2-gerichtete Therapie abzuschließen. Im ersten Bericht über GeparSepto wurde das pathologische vollständige Ansprechen (pCR) durch die Behandlung mit nab-Paclitaxel erhöht (38,4 % gegenüber 29,0 %), und dieser Effekt blieb auch nach der Reduzierung der Anfangsdosis erhalten. Sondierende Untergruppenanalysen deuteten darauf hin, dass die Verbesserung der pCR auf Patienten mit dem dreifach negativen Subtyp beschränkt war: In dieser Gruppe war die pCR unter nab-Paclitaxel um 22 % höher als unter s-Paclitaxel (48 % vs. 26 %). Obwohl der Prozentsatz der pCR insgesamt bei Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren höher war (62 % vs. 54 %), waren die Unterschiede statistisch nicht signifikant (P = .13).5 Insgesamt deuten diese ersten Ergebnisse auf eine mögliche Rolle von nab-Paclitaxel bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) im Frühstadium hin.

TABELLE 2. pCR-Daten für Studien mit neoadjuvantem Nab-Paclitaxel bei Brustkrebs im Frühstadium

Die ersten Ergebnisse der anderen Phase-III-Studie zeigten jedoch keine Verbesserung der pCR bei Patienten mit TNBC. In der ETNA-Studie (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) wurden 695 Frauen mit mindestens cT2-Erkrankung nach dem Zufallsprinzip vier Zyklen nab-Paclitaxel 125 mg/m2 oder s-Paclitaxel 90 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage, gefolgt von einem Anthrazyklinschema nach Wahl des Arztes, zugewiesen (Tabelle 2). Diese Studie, die sich auf Patientinnen mit HER2-negativer Erkrankung beschränkte, zeigte keinen signifikanten Unterschied in der pCR zwischen den beiden Gruppen (22,5 % vs. 18,6 %). Erwartungsgemäß war der Prozentsatz der pCR bei den 219 Patientinnen mit TNBC höher, aber er war in beiden Gruppen ähnlich (41,3 % vs. 37,7 %).6 Erfreulicherweise sahen beide Studien eine anschließende Bewertung der Langzeitergebnisse vor, die erforderlich ist, um die Rolle von nab-Paclitaxel in der neoadjuvanten Behandlung endgültig zu definieren.

Da GeparSepto darauf ausgelegt war, einen bescheidenen Anstieg der pCR von 33 % auf 41 % bei allen in die Studie einbezogenen Subtypen zu erfassen, verfügte die Studie über eine relativ große Stichprobengröße, die eine hinreichend aussagekräftige Analyse des invasionsfreien Überlebens (iDFS) und der Korrelation des pathologischen Ansprechens mit dem iDFS ermöglichte.5 In dem Artikel, der diesem Leitartikel beiliegt, stellen Untch et al.7 die geplanten Time-to-Event-iDFS-Analysen von GeparSepto vor, die durchgeführt werden sollten, wenn etwa 248 iDFS-Ereignisse aufgetreten waren; dieser Plan würde eine Power von 80 % bieten, um eine Hazard Ratio (HR) von 0,70 nachzuweisen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,6 Monaten wurden 100 Ereignisse mit nab-Paclitaxel im Vergleich zu 143 mit s-Paclitaxel gemeldet (HR, 0,66; log-rank P = .0015), was einer klinisch bedeutsamen absoluten Verbesserung der 4-Jahres-iDFS von 7,7 % (76,3 % bis 84 %) mit nab-Paclitaxel entsprach. Eine Verringerung der Anfangsdosis verringerte den iDFS-Vorteil von nab-Paclitaxel nicht (HR vor Dosisreduktion, 0,65; HR nach Dosisreduktion, 0,67). Der langfristige Nutzen von nab-Paclitaxel war in den vordefinierten Untergruppen auffallend konsistent. Die HRs betrugen 0,66 und 0,67 in der dreifach-negativen Untergruppe bzw. in der Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen Untergruppe. Bei den Patientinnen mit HER2-positivem Status lag die HR bei 0,68 für die Hormonrezeptor-positive Gruppe und bei der Hormonrezeptor-negativen Gruppe lag die HR bei 0,50. Andere sekundäre Endpunkte (ereignisfreies Überleben, DFS und Fern-DFS) ergaben ähnlich konsistente Ergebnisse. Obwohl in der nab-Paclitaxel-Gruppe zahlenmäßig weniger Todesfälle zu verzeichnen waren (63 vs. 74), gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben (HR, 0,82; log-rank P = .2603).7

Wie erwartet, traten bei wesentlich weniger Patienten mit pCR-Status als bei denen mit Resterkrankung iDFS-Ereignisse auf (8,9% vs. 25,6%). Interessant ist, dass es zwar nur minimale Unterschiede in der iDFS je nach Paclitaxel-Formulierung bei Patienten mit pCR gab (HR, 0,86; log-rank P = .658), aber wesentlich weniger iDFS-Ereignisse bei Patienten mit Nicht-PCR-Status in der nab-Paclitaxel-Kohorte auftraten (HR, 0,67; log-rank P = .015), was darauf hindeutet, dass Patienten mit Resterkrankung einen größeren Nutzen von nab-Paclitaxel als von s-Paclitaxel hatten. In Untergruppenanalysen zeigte sich bei Patienten mit TNBC, die eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR aufwiesen, auch eine Verbesserung der iDFS, was die potenzielle Bedeutung der pCR für das Langzeitergebnis in dieser Patientengruppe untermauert. Eine ähnliche Verringerung des Risikos für iDFS-Ereignisse wurde jedoch bei den anderen Subtypen nachgewiesen, bei denen eine signifikante Erhöhung der pCR nicht nachgewiesen werden konnte.7 Daher ist die Tatsache, dass die pCR nicht wesentlich erhöht werden konnte, möglicherweise kein geeigneter Maßstab für No-Go-Entscheidungen bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe bei Brustkrebs im Frühstadium.

Angesichts des offensichtlichen Nutzens bei allen Subtypen ist es wichtig, die Sicherheitsdaten der nab-Paclitaxel-Dosis von 125 mg/m2 im Vergleich zu s-Paclitaxel zu betrachten, insbesondere im Hinblick auf die PSN, die problematischste Toxizität im Zusammenhang mit der Verabreichung von wöchentlichem Paclitaxel. Im Jahr 2017 wurde eine detaillierte Analyse der Toxizitätsdaten von GeparSepto veröffentlicht, zusammen mit den Kriterien für die Dosismodifikation nach der Änderung, die für die nab-Paclitaxel-Kohorte verwendet wurden, die die Therapie bei PSN des Grades 2 um mindestens eine Woche verzögerte, die nachfolgenden Dosen auf 100 mg/m2 reduzierte und den Zeitplan auf eine Verabreichung über 3 von 4 Wochen änderte. Nab-Paclitaxel wurde abgesetzt, wenn sich die PSN nicht innerhalb von drei Wochen auf Grad 1 zurückbildete, und es wurde in allen Fällen von PSN des Grades 3 oder 4 abgesetzt.8 Bei Anwendung dieser Kriterien war eine Anfangsdosis von 125 mg/m2 Nab-Paclitaxel immer noch mit einer fast doppelt so hohen Inzidenz von PSN des Grades 2 verbunden wie in der S-Paclitaxel-Gruppe (30,9 % gegenüber 16,1 %) und einer fast dreimal so hohen Inzidenz von PSN des Grades 3 oder 4 (8,3 % gegenüber 2,7 %). Obwohl die mediane Zeit bis zur Verbesserung von PSN Grad 2 bis 4 auf PSN Grad 1 in beiden Gruppen ähnlich war (6 vs. 7 Wochen), ist eine persistierende PSN Grad 1 für die Überlebenden immer noch problematisch.7

Trotz der Zunahme der PSN erfordert die in GeparSepto gemeldete erhebliche und konsistente Verbesserung der iDFS eine Betrachtung der klinischen Auswirkungen der Ergebnisse auf die aktuellen neoadjuvanten Therapien in den für die Studie rekrutierten Populationen mit höherem Risiko. Die HER2-positiven Kohorten, die mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab behandelt wurden, hatten bessere Ergebnisse als ihre HER2-negativen Kollegen. Bei Patienten, die nab-Paclitaxel im Vergleich zu s-Paclitaxel erhielten, betrug die absolute 4-Jahres-Verbesserung der iDFS 4 % in der Hormonrezeptor-positiven Kohorte (88,6 % gegenüber 92,5 %) und 8 % in der Hormonrezeptor-negativen Kohorte (81,7 % gegenüber 89,6 %).7 Die KATHERINE-Studie hat kürzlich gezeigt, dass die adjuvante Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs und invasivem Restkarzinom nach neoadjuvanter Therapie einen erheblichen Nutzen in Bezug auf die Verringerung von iDFS-Ereignissen bietet (nicht stratifizierte HR, 0,50; P < .001).9 Eine persistierende PSN nach neoadjuvanter Behandlung mit nab-Paclitaxel 125 mg/m2 kann die Verabreichung von T-DM1 ausschließen oder die Entwicklung einer PSN des Grades 2 mit T-DM1 beschleunigen, was zu einer verringerten Exposition oder einem frühzeitigen Absetzen der Behandlung führen würde. Aus diesem Grund scheint der klinische Nutzen von nab-Paclitaxel bei der derzeitigen Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs begrenzt zu sein.

In der HER2-negativen Population rechtfertigt jedoch die klinisch bedeutsame absolute Verbesserung der 4-Jahres-iDFS von 9 %, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus (69,7 % vs. 78,8 % bei Hormonrezeptor-negativem Status und 72,1 % vs. 81,1 % bei Hormonrezeptor-positivem Status) eine Erwägung von nab-Paclitaxel. Bei TNBC ist die ungelöste Frage von Carboplatin als Bestandteil der neoadjuvanten Therapie ein Störfaktor. In den Studien GeparSixto,10 Cancer and Leukemia Group B study 40603,11 und BrighTNess12 wurde durchweg eine erhebliche Zunahme der pCR durch die Zugabe von Carboplatin zu s-Paclitaxel nachgewiesen, aber eine Verbesserung der Langzeitergebnisse durch die Zugabe von Carboplatin muss noch schlüssig nachgewiesen werden. Die Toxizitätsdaten aus der Brightness-Studie zeichnen sich durch eine geringere Rate gemeldeter PSN während der Verabreichung der Anthrazyklin-Komponente nach der Zugabe von Carboplatin zu s-Paclitaxel aus, was darauf hindeutet, dass mit dem Brightness-Behandlungsalgorithmus höhere pCR-Raten ohne Erhöhung der PSN erzielt werden können. Auf der Grundlage der GeparSepto-Langzeitdaten sollten Ärzte, die bei TNBC kein Carboplatin einsetzen, weil keine schlüssigen Langzeit-Wirksamkeitsdaten vorliegen, nab-Paclitaxel als Alternative zu s-Paclitaxel in Betracht ziehen. Ebenso können Patienten mit einer Hormonrezeptor-positiven Erkrankung mit höherem Risiko, die die GeparSepto-Zulassungskriterien erfüllen, als Kandidaten für eine Substitution von s-Paclitaxel durch nab-Paclitaxel in Betracht gezogen werden.

Kürzlich berichteten die ETNA-Prüfer auf dem ASCO 2019, dass sich der sekundäre Endpunkt des 5-Jahres-EFS zwischen neoadjuvantem nab-Paclitaxel und s-Paclitaxel statistisch nicht signifikant unterscheidet.13 Nichtsdestotrotz können die robusten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen der iDFS, die mit der in der GeparSepto-Studie verwendeten Dosis und dem Zeitplan nachgewiesen wurden, die Erwägung eines Ersatzes von nab-Paclitaxel durch s-Paclitaxel in der neoadjuvanten Therapie für Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs mit höherem Risiko rechtfertigen.

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