Menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (iPSc) bieten eine einzigartige Möglichkeit, neurodegenerative Erkrankungen des Menschen zu modellieren, da sie Zugang zu betroffenen Neuronen bieten. Wir haben humane iPSc aus den Hautfibroblasten von Kindern mit Mukopolysaccharidose Typ IIIB erzeugt. Bei dieser tödlichen lysosomalen Speicherkrankheit unterbricht eine defekte α-N-Acetylglucosaminidase den Abbau von Heparansulfat (HS)-Proteoglykanen und führt zu Zellstörungen, die vor allem im Zentralnervensystem auftreten und ein unaufhaltsames Fortschreiten bis hin zu schweren geistigen Behinderungen verursachen. Teilweise verdaute Proteoglykane, die die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Signalgebung beeinträchtigen, reicherten sich in den Patientenzellen an. Sie beeinträchtigten die Isolierung der entstehenden iPSc, es sei denn, die exogene Zufuhr des fehlenden Enzyms löste die Speicherung auf und stellte die Zellproliferation wieder her. Nach mehreren Passagen vermehrten sich die iPSc der Patienten, die kein exogenes Enzym erhielten, trotz der HS-Akkumulation in Gegenwart des Fibroblasten-Wachstumsfaktors weiter. Das Überleben und die neurale Differenzierung von Patienten-iPSc waren mit den nicht betroffenen Kontrollen vergleichbar. Während die Zellpathologie in schwimmenden Neurosphärenkulturen bescheiden war, wiesen undifferenzierte Patienten-iPSc und ihre neuronalen Nachkommen Zellstörungen auf, die aus Speicherbläschen und einer starken Desorganisation der Golgi-Bänder in Verbindung mit einer veränderten Expression des Golgi-Matrixproteins GM130 bestanden. Die Erstellung von Genexpressionsprofilen in neuronalen Stammzellen deutete auf Veränderungen von Bestandteilen der extrazellulären Matrix und von Zell-Matrix-Interaktionen hin, während Gene, die mit Funktionen des Lysosoms oder des Golgi-Apparats in Verbindung stehen, herunterreguliert wurden. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse auf eine fehlerhafte Reaktion der undifferenzierten Stammzellen und Neuronen des Patienten auf Umweltreize hin, die möglicherweise die Golgi-Organisation, die Zellmigration und die Neuritogenese beeinträchtigen. Dies könnte sich möglicherweise auf die postnatale neurologische Entwicklung auswirken, wenn die Anhäufung von HS-Proteoglykanen im Gehirn des betroffenen Kindes auffällig wird.