Es ist allgemein bekannt, dass zwischen dem Zeitpunkt, an dem klinische Forschungsergebnisse zum ersten Mal berichtet werden, und dem Zeitpunkt, an dem die Ergebnisse integraler Bestandteil der klinischen Versorgung werden, eine erhebliche Zeitspanne liegt. Angesichts der Tatsache, dass die Prävalenz und Inzidenz von Diabetes weltweit zunimmt und die daraus resultierenden Komplikationen wesentlich zur Morbidität und Mortalität beitragen, könnte der Bedarf an einer schnelleren klinischen Umsetzung von Forschungsergebnissen für Diabetes nicht größer sein.

In jüngster Zeit wurde eine große Menge an klinischen Forschungsdaten veröffentlicht, die für die Betreuer von Menschen mit Diabetes von großem Interesse sind. Ein Großteil der Forschungsarbeiten war dem Verständnis des Beitrags der Hyperglykämie und ihrer Behandlung zu makrovaskulären Erkrankungen gewidmet. So haben wir in den letzten zehn Jahren nicht nur erkannt, dass die chronische Hyperglykämie, die anhand des A1C-Wertes gemessen wird, eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung mikrovaskulärer Komplikationen spielt, sondern auch, wie wichtig der Blutzuckerspiegel für die Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist (1,2). Aus groß angelegten prospektiven Studien der letzten Jahre geht hervor, dass bei Hochrisikopatienten eine intensive Therapie zur Senkung der AAC-Werte unter die empfohlenen Zielwerte möglicherweise nicht von Vorteil ist oder die Sterblichkeit erhöht (3-5). Aus diesen Studien haben wir jedoch auch gelernt, dass bestimmte Untergruppen von Patienten mit Typ-2-Diabetes von einer intensiven Blutzuckerkontrolle profitieren können (3). Die jüngste Analyse, über die im Mai 2010 berichtet wurde, deutet nun darauf hin, dass die Sterblichkeit bei Patienten, die trotz intensiver Blutzuckerkontrolle einen höheren A1C-Wert beibehalten, höher sein könnte (6). Interessanterweise wurde die erhöhte Sterblichkeit in der Gruppe, die nach dem Zufallsprinzip ein intensives Blutzuckermanagement erhielt, nur bei einem A1C-Wert von mehr als 7 % festgestellt (6). Die Ergebnisse bezüglich der A1C-Zielwerte für ausgewählte Patientenpopulationen mit Typ-2-Diabetes entwickeln sich also bis heute weiter und bleiben wichtige Daten für Kliniker.

Neben dem Verständnis der Rolle einer spezifischen Behandlung der Hyperglykämie wurde eine ebenso wichtige Beobachtung gemacht, nämlich die Erkenntnis, dass eine nichtdiabetische Hyperglykämie mit kardiovaskulären Erkrankungen verbunden ist. Diesem Forschungsbereich scheint jedoch nicht so viel Aufmerksamkeit geschenkt worden zu sein wie den viel beachteten prospektiven Studien, die sich mit der intensiven Behandlung der Hyperglykämie im Hinblick auf kardiovaskuläre Erkrankungen bei Personen beschäftigen, bei denen bereits ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde. In diesem Zusammenhang ist seit Jahren bekannt, dass eine Glykämie im „nicht-diabetischen“ Bereich, d. h. ein postprandialer 2-Stunden-Glukosespiegel, der als gestörte Glukosetoleranz definiert ist, signifikante klinische Auswirkungen im Zusammenhang mit einer erhöhten CVD-Mortalität hat (7-12). Von großem Interesse ist eine sehr aktuelle und zusätzliche Analyse der Diabetes-Epidemiologie: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE)-Studie, die unglaublich provokative Daten liefert. Insbesondere beschränkten die Forscher den Vergleich auf Personen mit Normoglykämie, d. h. mittleren 2-h-Glukosespiegeln in einer Gruppe von Männern und Frauen von etwa 78 bzw. 81 mg/dl, im Vergleich zu einer zweiten Gruppe von Männern und Frauen mit 2-h-Werten von etwa 112 bzw. 113 mg/dl (13). Doch selbst in diesem Glykämiebereich war ein erhöhter postprandialer 2-Stunden-Glukosegehalt mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko aufgrund von CVD, nicht aber aufgrund von Nicht-CVD verbunden, was darauf hindeutet, dass eine nichtdiabetische Hyperglykämie bei postprandialen Werten, die im Normalbereich liegen, Anlass zur Sorge gibt. Angesichts dieser Beobachtungen wäre eine wichtige Frage: Warum wird die 2-h-Glukose nicht routinemäßig von Klinikern überwacht, um das CVD-Risiko zu stratifizieren? Natürlich ist dies eine komplizierte Frage, zu der die Meinungen weit auseinandergehen und auf die es keine einzige richtige oder falsche Antwort gibt. Aber wie bereits elegant dargelegt, ist bekannt, dass die Durchführung und Interpretation des oralen Glukosetoleranztests nachweislich uneinheitlich ist (14).

Angesichts dieser Bedenken gegenüber dem oralen Glukosetoleranztest und angesichts der jüngsten Empfehlung, dass der A1C-Test (als objektiver Test für chronische Glykämie) zur Diagnose von Diabetes dienen kann, ist die nächste logische Frage, ob der A1C-Test zur Stratifizierung des CVD-Risikos bei Personen mit „nicht-diabetischer“ Hyperglykämie dienen kann. Dies ist eine wichtige Frage und könnte einen Paradigmenwechsel in der Art und Weise einläuten, wie wir die wachsende Zahl von Personen untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht. Darüber hinaus würde ein zuverlässiger und stabiler klinischer Marker für das Krankheitsrisiko aggressivere klinische Interventionen ermöglichen, um das Fortschreiten der zugrunde liegenden Pathologien zu verhindern, die für die Glykämie relevant sind. Mit der Veröffentlichung der EPIC-Norfolk-Daten hatten wir einen der ersten Berichte, in dem A1C-Werte, die als im Normalbereich liegend angesehen wurden, mit Krankheitsfolgen in Verbindung gebracht wurden. Der A1C-Wert stand über die gesamte Bevölkerungsverteilung hinweg in einem kontinuierlichen Zusammenhang mit der späteren Gesamtmortalität, der kardiovaskulären und der ischämischen Herzkrankheit, wobei die niedrigsten Raten bei denjenigen mit A1C-Konzentrationen unter 5 % zu verzeichnen waren (15). Diese Beobachtungen von vor über 9 Jahren werden durch einen Bericht in dieser Ausgabe von Diabetes erheblich erweitert. Konkret berichten Matsushita et al. (16) über den kontinuierlichen Zusammenhang zwischen einem A1C-Wert im nicht-diabetischen Bereich und dem Fortschreiten der Herzinsuffizienz. Die Autoren untersuchten die A1C-Werte in einer sehr großen Kohorte von über 11.000 Personen im Rahmen der Atherosclerosis Risk in Communities Study. Nach Anpassung für Kovariaten war das Risikoverhältnis für das Auftreten einer Herzinsuffizienz in der Kohorte mit A1C-Werten von 5,5 bis 6,0 % und sogar noch weiter in der Kohorte mit A1C-Werten von 6,0 bis 6,4 % erhöht. Weitere Studien, über die vor kurzem für diese Kohorte berichtet wurde, haben gezeigt, dass der bei Studienbeginn ermittelte A1C-Wert mit ungünstigen kardiovaskulären Ergebnissen verbunden war (17). Für A1C-Werte von <5,0 %, 5,0 bis <5,5 %, 5,5 bis <6,0 %, 6,0 bis <6,5 % und 6,5 % oder höher betrugen die multivariablen bereinigten Hazard Ratios für koronare Herzkrankheiten 0,96, 1,00 (Referenz), 1,23, 1,78 bzw. 1,95. Da für die Diagnose von Typ-2-Diabetes ein A1C-Wert von ≥6,5 % vorgeschlagen wurde, unterstreicht das erhöhte Risiko bei Personen mit einem A1C-Wert von <6,5 % eindeutig das erhöhte Risiko bei einem Blutzuckerspiegel im „nicht-diabetischen“ Bereich. Somit stützen die jüngsten Beobachtungen nachdrücklich die Assoziation von nicht-diabetischer Hyperglykämie mit einem erhöhten CVD-Risiko.

Angesichts der obigen Daten, die die klinische Bedeutung der „nicht-diabetischen“ Hyperglykämie unterstreichen und zeigen, dass der A1C-Wert zum jetzigen Zeitpunkt ein vernünftiger Marker zu sein scheint, ist es an der Zeit, feste Empfehlungen für Kliniker abzugeben, um Interventionen für A1C in diesem Bereich einzuleiten? Wenn dies geschieht, wäre dies ein großer Schritt in der klinischen Umsetzung von Forschungsdaten. Das Problem ist eindeutig, dass wir keine Beweise dafür haben, dass die Behandlung der nichtdiabetischen Glykämie auf der Grundlage eines einzigen A1C-Wertes <6,5 % letztlich einen Nutzen für die CVD hat. Um einen solchen Nachweis zu erbringen, müssen prospektive Studien durchgeführt werden, die Jahre dauern, eine große Zahl von Probanden einbeziehen und erhebliche Ressourcen erfordern. Im Moment können wir jedoch die jüngsten Daten nicht ignorieren, die zeigen, dass ein A1C-Wert im hochnormalen nicht-diabetischen Bereich in der Tat als einfacher klinischer Marker dienen kann, der unser Bewusstsein für Personen mit erhöhtem CVD-Risiko schärft.

Sollten die Leistungserbringer jetzt nicht ermutigt werden, eine umfassende Bewertung anderer Komorbiditäten, d. h. Bluthochdruck, Fettleibigkeit und Dyslipidämie, vorzunehmen, die bei Personen mit A1C-Werten vorhanden sind, die auf ein erhöhtes Risiko hindeuten? Wäre es nicht sinnvoll, die Leistungserbringer nachdrücklich zu ermutigen, diese Risikofaktoren auf der Grundlage von Interventionsstudien, deren Wirksamkeit nachgewiesen ist, aggressiv zu behandeln? Sollte in diesem Stadium ein A1C-Wert im hochnormalen nichtdiabetischen Bereich nicht auch die Notwendigkeit einer umfassenden Schulung des Patienten hinsichtlich des CVD-Risikos signalisieren und die Einleitung einer wirksamen Lebensstiländerung ermöglichen? Eine solche Strategie scheint ein äußerst vernünftiger und rationaler Ansatz zu sein, und auf der Grundlage der bekannten Evidenz wird eine solche klinische Umsetzung aktueller A1C-Daten im „nicht-diabetischen“ Bereich in die klinische Praxis wirklich die „Kunst der Medizin“ repräsentieren.

• © 2010 by the American Diabetes Association.