Note: Betegnelserne “luteiniserende hormon” (LH) og “gonadatropin” (Gn) anvendes forskelligt af forskellige autoriteter. Således er LHRH og GnRH også indbyrdes ombyttelige udtryk i den medicinske litteratur. Så vidt The “New” Prostate Cancer InfoLink er klar over, anses ingen af de to betegnelser for at være “helt korrekte”. Vi har valgt at bruge betegnelserne LH og LHRH på hele dette websted af hensyn til konsistensen.
Indledning
De første agonister af luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) blev syntetiseret i 1970’erne, og leuprolideacetat blev tilgængeligt til behandling af prostatakræft i 1980’erne.
I dag findes der flere LHRH-agonister, der almindeligvis anvendes til behandling af prostatakræft. De omfatter:
- En depotinjektion af leuprolideacetat, der er effektiv i 3 måneder (Lupron® 3-måneders depot)
- En depotinjektion af leuprolideacetat, der er effektiv i 4 måneder (Lupron 4-måneders depot)
- Et leuprolideacetat-implantat, der er effektivt i 12 måneder (Viadur®)
- Et goserelinacetat-implantat, der er effektivt i 1 måned (Zoladex® 1-måned Depot)
- Et goserelinacetat-implantat, der er effektivt i 3 måneder (Zoladex 3-måneders Depot)
- En triptorelinpamoat-injektion, der er effektiv i 1 måned (Trelstar Depot)
- En triptorelinpamoat-injektion, der er effektiv i 3 måneder (Trelstar LA)
Med undtagelse af den tid, som hver enkelt formulering kan anvendes i, og de måder, hvorpå de administreres, er de kliniske forskelle mellem disse forskellige formuleringer relativt ubetydelige.
Der findes også andre LHRH-agonister i visse dele af verden, men de ovennævnte produkter dominerer det globale marked for LHRH-agonister, der anvendes til behandling af prostatakræft.
LHRH-agonister anvendes på følgende måder i behandlingen af metastatisk prostatakræft:
- Alene til langvarig, kontinuerlig undertrykkelse af det mandlige hormon testosteron
- I kombination med andre lægemidler (f.eks. ikke-steroide antiandrogener) til kontinuerlig undertrykkelse af testosteron og andre mandlige hormoner
- Alene, i “bursts” på flere måneder ad gangen, til “intermitterende” undertrykkelse af tetosteron (såkaldt “intermitterende hormonterapi eller IHT)
- I kombination med andre lægemidler (såsom ikke-steroide antiandrogener), i “bursts” på flere måneder ad gangen, til “intermitterende” undertrykkelse af tetosteron
Hvad er LHRH-agonister, og hvordan virker de?
LHRH-agonister er syntetiske analoger af det normale menneskelige hormon luteiniserende hormon-frigivende hormon, som produceres i den menneskelige hypothalamus og stimulerer produktionen af et andet hormon, der er kendt som luteiniserende hormon (LH). Det er det luteiniserende hormon, der under normale omstændigheder stimulerer produktionen af testosteron hos mænd.
Alle LHRH-agonister er små syntetiske proteiner og ligner strukturelt det normale humane LHRH. De er dog meget kraftigere end den normale form. Når en mand med prostatakræft først får en LHRH-agonist, har den flere virkninger:
- Først stimulerer den produktionen af LH, som stimulerer produktionen af testosteron. Det betyder, at i et par uger vil patientens testosteronniveau normalt stige i stedet for at falde i et par uger. Denne stigning i patientens testosteronniveau kan kortvarigt stimulere øget vækst af prostataceller og prostatakræftceller (med tilhørende symptomer, såsom øgede knoglesmerter, hvis patienten allerede har metastaser til knoglerne). Dette er blevet kendt som “flare respons”. Dette respons er kortvarigt hos de fleste patienter og varer måske 7-10 dage.
- For det andet, fordi patienten nu har forhøjede niveauer af en LHRH-agonist, holder kroppen op med at producere nye normale LHRH-stoffer. Som følge heraf er der ingen yderligere produktion eller hverken LH eller testosteron. Da der ikke produceres nyt testosteron, falder testosteronniveauet i kroppen hurtigt til omkring 5 eller 10 % af det normale niveau. Dette meget lave testosteronniveau er ofte kendt som “kastratniveau”, fordi det svarer til testosteronniveauet hos en mand, der er blevet kirurgisk kastreret ved en orkiektomi.
- For det tredje, fordi testosteronniveauet er faldet til kastratniveau, bliver væksten af prostataceller og prostatakræftceller bremset til meget lave niveauer, fordi der er meget lidt testosteron til at stimulere væksten.
Dermed kan injektion af LHRH-agonister bruges til at styre væksten og spredningen af prostatakræft ved stort set at lukke ned for visse normale hormonelle funktioner hos manden.
Denne metode til at kontrollere prostatakræft har en omkostning.
Den kliniske effektivitet af LHRH-agonister ved prostatakræft
LHRH-agonister virker ikke hos alle patienter med fremskreden prostatakræft. Nogle patienter reagerer bare ikke tilstrækkeligt på behandling med LHRH-agonister, fordi deres sygdom allerede er for langt fremskreden. Andre hører til det uheldige mindretal af patienter, der ikke kan tåle behandling med LHRH-agonister, fordi de lider af alvorlige bivirkninger ved disse lægemidler.
Som sagt vil langt de fleste prostatakræftpatienter reagere relativt godt på behandling med LHRH-agonister, og generelt i længere tid.
Af forskellige årsager, der er omtalt andetsteds på dette websted, begynder mange mænd i dag at modtage LHRH-agonistbehandling længe før de har specifikke tegn på metatstatisk prostatakræft, og det er ikke ualmindeligt at støde på mænd, der har modtaget hormonbehandling enten kontinuerligt eller med mellemrum i 10 år eller mere. Det er også sandt, at nogle mænd kan være i stand til at stoppe hormonbehandlingen helt efter en periode med et lavt og stabilt PSA-niveau. Vi ved ikke, hvorfor dette tilsyneladende er muligt for nogle mænd og ikke for andre.
I de fleste tilfælde vil mænd med prostatakræft (gradvist) begynde at udvikle et stigende antal prostatakræftceller, der ikke reagerer på hromonbehandling, og der vil komme et tidspunkt, hvor deres PSA begynder at stige igen uanset LHRH og andre former for hormonbehandling. Disse mænd har en form for sygdom, der er kendt som “hormonrefraktær” prostatakræft, som er et terminal stadium af sygdommen.
Som anført ovenfor kan der for mange mænd gå et årti eller mere fra det tidspunkt, hvor hormonbehandling påbegyndes, til en patient bliver hormonrefraktær. For nogle mænd kan udviklingen fra påbegyndelse af hormonbehandling til hormonrefraktær status imidlertid være meget hurtigere og ske inden for 1-2 år efter påbegyndelse af hormonbehandling. Vi har på nuværende tidspunkt ingen reel forståelse af, hvorfor nogle mænd kan udvikle sig så hurtigt, mens andre udvikler sig meget langsommere.
Bivirkningerne af LHRH-agonistbehandling
Vi har allerede set en af de umiddelbare bivirkninger ved LHRH-agonistbehandling, nemlig den indledende “flare-reaktion”, der er nævnt ovenfor.
Den langsigtede kliniske virkning af denne “flare” er stadig ikke fuldt ud forstået: den kan være klinisk betydningsfuld eller ej. Men hos den patient, der allerede har symptomer på knoglesmerter på grund af metastaser til skelettet, er det naturligvis vigtigt at kontrollere denne flare så meget som muligt for at forhindre yderligere smerter. En sådan kontrol af flare-reaktionen kan udføres ved samtidig kortvarig brug af ikke-steroide antiandrogener, som kan forhindre de værste virkninger af en kortvarig stigning i testosteronniveauet. (Bemærk, at det er almindeligt, at antiandrogenbehandlingen indledes kort tid før LHRH-agonistbehandlingen for at maksimere sandsynligheden for, at en eventuel flare-reaktion kontrolleres.)
De vigtigste langtidsbivirkninger af LHRH-agonister ved behandling af prostatacancer er følgende:
- Impotens observeres hos næsten alle patienter, mens de behandles med en LHRH-agonist. Impotens opstår, fordi de normale testosteronniveauer er blevet reduceret til kastratniveauer.
- Hedeture, svarende til dem, der forekommer hos kvinder i overgangsalderen, er almindelige og kan ofte være mere udtalte end dem, der observeres hos patienter, der behandles med kirurgisk orkiektomi. Der undersøges stadig en række metoder med henblik på at give patienterne metoder til at lindre disse hedeture.
- Gynækomasti eller brystvorteømhed, hvor der er mild hævelse eller i det mindste ømhed i mandens bryster.
- Et betydeligt antal mænd synes også at lide af depression eller depressionslignende symptomer som følge af LHRH-agonistbehandling.
Mindre almindelige, men regelmæssigt observerede bivirkninger af LHRH-agonistbehandling kan også omfatte svedtendens, hovedpine, kvalme og opkastning, vægtøgning og ændringer i hårets og hudens tekstur.
For fuldstændige oplysninger om mulige bivirkninger i forbindelse med ethvert lægemiddel henvises til den fulde foreskrivende information for det pågældende produkt.