Problem: Metadon, et syntetisk opioid, der ofte ordineres til afvænning og vedligeholdelse af narkotisk afhængighed, har støt vundet popularitet som en behandlingsmulighed for moderat til alvorlig kronisk smerte. Når metadon anvendes til behandling af narkotikamisbrug, skal det ordineres af en behandler, der er registreret hos DEA som deltager i et narkotisk behandlingsprogram, og udleveres af et godkendt apotek eller et statsgodkendt vedligeholdelsesprogram. Men når metadon anvendes som analgetikum, kan metadon ordineres af enhver sundhedsperson, der har tilladelse til at ordinere kontrollerede stoffer i liste II, og udleveres af ethvert godkendt apotek.

Methadon adskiller sig fra andre opioider på flere vigtige måder:

• Interpatienternes variabilitet i lægemidlets absorption, metabolisme og relative analgetiske styrke kræver en meget individualiseret tilgang til ordinationen med særlig årvågenhed under behandlingsstart og titrering.1
• Inkomplet krydstolerance mellem metadon og andre opioider gør doseringen under opioidkonvertering kompleks. En høj grad af tolerance over for andre opioider udelukker ikke muligheden for metadonoverdosis.1
• Mens metadons varighed af analgetisk virkning for enkeltdoser (4-8 timer) nærmer sig morfinets varighed, er lægemidlets halveringstid væsentligt længere end morfinets (8-59 timer vs. 1-5 timer).1
• Halveringstiden for metadon hos en opioid-tolerant patient er ca. 24 timer; halveringstiden hos en opioid-naiv patient er ca. 55 timer. Derfor forlænges virkningsvarigheden hos en opioid-naiv patient.2
• Ved kronisk brug kan metadon blive tilbageholdt i leveren og derefter langsomt frigivet, hvilket forlænger virkningsvarigheden på trods af lave plasmakoncentrationer.1
• På grund af den lange halveringstid opnås de fulde analgetiske virkninger muligvis først efter 3-5 dages brug; lægemidlet skal derfor titreres langsommere end andre opioider.1
• Methadons maksimale respiratorisk deprimerende virkninger indtræder typisk senere og varer længere tid end dets maksimale analgetiske virkninger.1
• Hvis metadon ikke tages i 3 dage i træk, kan patienten miste tolerance over for metadon og være i risiko for en overdosis, hvis den sædvanlige dosis tages.2

Baseret på metadons doseringskompleksitet og andre medvirkende faktorer har FDA, USP, ISMP og ISMP-Canada flere rapporter om medicineringsfejl med metadon, som har resulteret i alvorlige patientskader, herunder adskillige dødsfald.

Doseringsfejl. Ordinerende læger, der bestiller metadon mod smerter, og patienter, der tager denne medicin, kan undervurdere risikoen for potentielt skadelige hændelser i forbindelse med dette lægemiddel. I november 2006 (opdateret i juli 2007) udsendte FDA en Public Health Advisory3 for at advare sundhedspersonale og forbrugere om rapporter om dødsfald og livstruende bivirkninger – især respirationsdepression, QT-forlængelse og Torsades de Pointes – hos patienter, der tager metadon. Disse bivirkninger opstod hos patienter, der lige var begyndt med metadon til smertekontrol, og hos patienter, der var overgået til metadon efter at være blevet behandlet for smerter med andre opioider. For at nævne flere eksempler er ISMP bekendt med to dødsfald og et næsten-dødsfald, der skyldes, at der blev udskrevet for store doser til patienter, som tidligere havde taget høje daglige doser af OXYCONTIN (oxycodon med kontrolleret frigivelse) eller VICODIN (hydrocodon og acetaminophen). I disse tilfælde blev der ikke taget hensyn til ophobningen af metadon under kronisk indgift, hvilket førte til en ophobning af toksiske niveauer.

Fejl i forbindelse med nomenklaturen. ISMP og FDA har modtaget adskillige rapporter om forveksling mellem metadon og andre lægemidler med lignende navne, især methylphenidat (METADATE CD, METADATE ER), dexmethylphenidat (FOCALIN) og MEPHYTON (K-vitamin). ISMP har f.eks. modtaget en rapport om en 17-årig patient med en traumatisk hjerneskade, som fik 25 mg metadon BID i stedet for methylphenidat. Ved hjælp af hospitalets edb-system til indtastning af ordinationer havde lægen øget patientens methylphenidatdosis fra 20 til 25 mg, men han valgte ved et uheld en 2,5 mg tabletstyrke, som var tilgængelig på hospitalet (1/2 tablet af 5 mg styrken blev rutinemæssigt pakket af apoteket). Under ordrebekræftelsen redigerede farmaceuten ordren for at angive, at der skulle anvendes tabletter med en styrke på 10 mg, men han ændrede ved et uheld ordren fra methylphenidat til metadon. Mnemonikken for disse lægemidler var næsten identisk: metadon 10 mg = METH10 og methylphenidat 10 mg = METH10T. Computersystemet advarede ikke apotekeren om, at han ved et uheld havde ændret den bestilte medicin og ikke styrken af de tabletter, der blev brugt til at tilberede dosis. Patienten fik et åndedrætsstop efter at have taget to doser metadon; heldigvis blev han genoplivet.

Forveksling mellem mL- og mg-doser. ISMP Canada har modtaget flere rapporter om doseringsfejl med den orale flydende form af metadon. I en af rapporterne fik en indlagt patient en stor overdosis metadon. Før indlæggelsen havde patienten taget 13 mg metadon om dagen, som var blevet tilberedt på hans apotek med metadon i en koncentration på 1 mg/mL. Den behandlende læge antog, at hospitalet havde den samme koncentration, og ordinerede 12 mL metadon dagligt uden at angive dosis i mg. Ordren blev indtastet i sygehusapotekets computersystem og udfyldt af en tekniker ved hjælp af en 10 mg/mL lageropløsning af metadon. Den kontrollerende farmaceut opdagede ikke fejlen, da hospitalet kun havde 10 mg/mL-koncentrationen, og patientens metadondosis ikke gav anledning til problemer, da doserne er meget varierende. Lægemidlet blev sendt til sygeplejeenheden og administreret til patienten. Patienten fik 120 mg metadon – ca. ni gange mere end hans sædvanlige dosis. Heldigvis kastede han det meste af medicinen op. Senere samme dag blev fejlen opdaget, da en besøgende rapporterede, at patienten var mere søvnig end normalt.

Anbefalinger for sikker praksis

For at forebygge livstruende fejl med metadon bør sundhedspersonalet overveje følgende risikoreducerende tiltag.

Forskrivning

• Forskriv ikke lægemidlet, medmindre du er bekendt med metadons toksiciteter og unikke farmakologiske egenskaber.
• Evaluer patientens risiko for at misbruge lægemidlet og hans eller hendes evne til at overholde metadons indgiftsanvisninger. Overvej alternativ smertestillende medicin, hvis patienten vurderes at udgøre en risiko.
• Hvis du ordinerer metadon mod smerter, bør du overveje at betegne alle patienter som opioid-naive med henblik på indførelse af metadon, uanset hvor meget opioidmedicin de tidligere har taget. Til at begynde med bør man overveje en konservativ konverteringsloftdosis på højst 20 mg/dag (10 mg/dag til ældre eller svækkede patienter).4
• Der må ikke justeres doser oftere end ugentligt. Lad en stabil tilstand af metadonplasmakoncentrationer udvikle sig, og vurder patienterne for uheldige virkninger, før du titrerer dosis opad. Sørg for at spørge patienterne om bivirkninger, før dosis øges.
• Foreskrive orale flydende doser af metadon i mg, aldrig i mL alene, da der findes flere koncentrationer.
• Indfør indikationen for brugen, når du ordinerer metadon og methylphenidat.
• Angiv det/de nøjagtige tidspunkt(er) for indgift; selv daglige doser kan, hvis de tages om aftenen den ene dag og om morgenen den næste dag, føre til en overdosis.
• Undgå samtidig brug af metadon sammen med andre narkotiske stoffer, benzodiazepiner og sedativa, da disse øger risikoen for en bivirkning betydeligt. Hvis patienter skal tage disse lægemidler samtidig, kan det være nødvendigt at justere startdosis og titreringshastighed for metadon nedad.
• Overvej at begrænse bestillingsrettighederne for metadon til ordinerende læger med ekspertise inden for behandling af kroniske smerter og narkotikamisbrug.
• Opmærksomt overvåge patienter, der modtager metadon, især under behandlingsstart og dosisjusteringer.

Dispensering

• Lagre kun én koncentration af oral flydende metadon på apoteket, hvis det er muligt. Hvis der er behov for mere end én koncentration for at behandle patienterne hensigtsmæssigt, skal der anbringes tydelige advarselsetiketter for at skelne produkterne fra hinanden.
• Accepter kun ordrer på metadon, når dosis er ordineret i mg.
• Anvend kommercielt tilgængelige metadonopløsning(er) for at undgå fremstillingsfejl. Hvis det er nødvendigt at sammensætte lægemidlet, skal lægemidlet fremstilles i henhold til en skriftlig standardformel, og fremstillingen skal dokumenteres i en fremstillingsprotokol.
• Kræv, at en farmaceut kontrollerer patientens alder, kontrollerer patientens medicinprofil for andre beroligende lægemidler og uafhængigt dobbelttjekker alle metadonordrer og -doser, før de udleveres.
• Mærk alle enhedsdoser med den nøjagtige dosis (herunder styrke og samlet volumen, hvis der dispenseres en flydende medicin) og dato/tidspunkt for indgivelse.
• Indfør metadon og methylphenidat på hospitalets liste over navnepar med lignende lægemiddelnavne, og tag skridt til at undgå forveksling. Konfigurer f.eks. mnemonics i ordreindtastningssystemer for at forhindre forveksling mellem metadon og andre lægemidler, der begynder med “met…”, især dem med lignende styrker.
• Separer opbevaring af methylphenidatprodukter og metadon.

Administration

• Administrer ikke metadon, før en farmaceut har gennemgået ordren.
• Lagre ikke metadon i automatiske udleveringsskabe eller enhedslagre, medmindre en patient modtager medicinen. Når patienten udskrives, skal du straks sende medicinen tilbage til apoteket.
• Før du administrerer den første dosis metadon til en patient, der har modtaget lægemidlet som ambulant patient, skal du kontrollere, hvornår den sidste dosis blev taget, ved at spørge patienten eller ringe til det apotek i kommunen, hvor patienten har modtaget medicinen. Hvis en dosis ikke er blevet indtaget i 3 på hinanden følgende dage, skal du kontakte ordinerende læge med henblik på en dosisjustering for at forhindre en overdosis.
• Hold dig til standardtidspunkter for medicinadministration. Hvis en dosis er glemt, skal du kontakte lægen, før du administrerer den senere end det planlagte tidspunkt.
• Vær opmærksom på tegn på metadonoverdosis (f.eks. respirationsdepression, sløvhed, svimmelhed, forvirring).

Hvad man skal fortælle patienterne

• Smertelindring fra metadon varer ikke så længe, som lægemidlet forbliver i din krop. Du må ikke tage mere metadon end ordineret, da det kan ophobes i din krop og forårsage døden.
• Methadon kan forårsage livstruende ændringer i vejrtrækning og hjerterytme. Søg lægehjælp, hvis du oplever disse symptomer: Svimmelhed, langsom eller overfladisk vejrtrækning, forvirring, træthed, manglende evne til at tænke, tale eller gå normalt.
• Tag metadon nøjagtigt som foreskrevet. Tal med din læge, hvis du ikke oplever den ønskede virkning af lægemidlet efter 3-5 dages brug.
• Du må ikke begynde eller stoppe med at tage anden medicin eller kosttilskud uden at tale med din sundhedsperson.
• Du må ikke drikke alkoholiske drikkevarer, når du tager metadon.

ISMP takker ISMP Canada for at have givet tilladelse til at anvende udvalgt indhold fra en artikel, der tidligere er offentliggjort i ISMP Canada Safety Bulletin (se reference 2).

1. Oplysningsoplysninger for metadon (Dolophine).
2. ISMP Canada. Metadon: ikke dit typiske narkotikum! ISMP Canada Safety Bulletin 2003; 3(12):1-2.
4. 2006/2007 FDA Public Health Advisory about methadone, tilgået på: www.fda.gov/cder/drug/advisory/methadone.htm.
5. Zero Unintentional Deaths Campaign. Prescribing methadone safely, tilgået på: www.zerodeaths.org/assets/prescribing information.doc.