KLINISK Farmamakologi

Farmakodynamik

REVEX forhindrer eller reverserer virkningerne af opioider, herunder respirationsdepression, sedering og hypotension. Farmakodynamiske undersøgelser har vist, at REVEX har en længere virkningsvarighed end naloxon ved fuldt reverserende doser. REVEX har ingen opioidagonist-aktivitet.

REVEX er ikke kendt for at give respirationsdepression, psykotomimetiske virkninger eller pupilforsnævring. Der blev ikke observeret nogen farmakologisk aktivitet, når REVEX blev administreret i fravær af opioidagonister.

REVEX har ikke vist sig at producere tolerance, fysisk afhængighed eller misbrugspotentiale.

REVEX kan give akutte abstinenssymptomer hos personer, der er opioidafhængige.

Farmakokinetik

Nalmefen udviste en dosisproportionel farmakokinetik efter intravenøs indgift af 0,5 mg til 2,0 mg. Farmakokinetiske parametre for nalmefen efter en intravenøs administration på 1 mg hos voksne mandlige frivillige er anført i tabel 1.

Tabel 1: Gennemsnitlige (CV%) farmakokinetiske parametre for nalmefen hos voksne mænd efter en intravenøs dosis på 1 mg

Parameter	Unge, N=18	Ældre, N=11
Alder	19-32	62-80
Cp ved 5 min. (ng/mL)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6(19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
Terminal T½ (hr)	10.8 (48)	9,4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0,8 (23)	0.8 (18)

Absorption

Nalmefen var fuldstændig biotilgængeligt efter intramuskulær eller subkutan administration hos 12 mandlige frivillige i forhold til intravenøs nalmefen. De relative biotilgængeligheder for intramuskulære og subkutane indgiftsveje var henholdsvis 101,5 % ± 8,1 % (gennemsnit ± SD) og 99,7 % ± 6,9 %. Nalmefen vil primært blive administreret som en intravenøs bolus, men nalmefen kan dog gives intra-muskulært (IM) eller subkutant (SC), hvis der ikke kan etableres venøs adgang. Mens tiden til maksimal plasmakoncentration af nalmefen var 2,3 ± 1,1 timer efter intramuskulær og 1,5 ± 1,2 timer efter subkutan administration, vil terapeutiske plasmakoncentrationer sandsynligvis blive nået inden for 5-15 minutter efter en 1 mg-dosis i en nødsituation. På grund af variabiliteten i absorptionshastigheden ved IM& SC-dosering og den manglende mulighed for at titrere til effekt skal der udvises stor forsigtighed, hvis gentagne doser skal gives ad disse veje.

Distribution

Efter en parenteral dosis på 1 mg blev nalmefen hurtigt distribueret. I en undersøgelse af receptorbelægning i hjernen blokerede en 1 mg dosis nalmefen over 80 % af hjernens opioidreceptorer inden for 5 minutter efter administration. De tilsyneladende fordelingsvolumener centralt (Vc) og ved steady-state (Vdss) er henholdsvis 3,9 ± 1,1 L/kg og 8,6 ± 1,7 L/kg. Ultrafiltreringsundersøgelser af nalmefen har vist, at 45 % (CV 4,1 %) er bundet til plasmaproteiner over et koncentrationsinterval på 0,1 til 2 µg/mL. En in vitro bestemmelse af nalmefens fordeling i humant blod viste, at nalmefen fordelte sig med 67 % (CV 8,7 %) i røde blodlegemer og med 39 % (CV 6,4 %) i plasma. Forholdet mellem fuldblod og plasma var 1,3 (CV 6,6 %) over det nominelle koncentrationsområde i fuldblod fra 0,376 til 30 ng/mL.

Metabolisme

Nalmefen metaboliseres af leveren, primært ved glucuronidkonjugering, og udskilles i urinen. Nalmefen metaboliseres også til spormængder af en N-dealkyleret metabolit. Nalmefen glucuronid er inaktivt, og den N-dealkylerede metabolit har minimal farmakologisk aktivitet. Mindre end 5 % af nalmefen udskilles i urinen i uændret form. Sytten procent (17 %) af nalmefendosis udskilles i fæces. Plasmakoncentrations-tidsprofilen hos nogle forsøgspersoner tyder på, at nalmefen gennemgår enterohepatisk genanvendelse.

Eliminering

Efter intravenøs indgift af 1 mg REVEX til normale mænd (19-32 år) faldt plasmakoncentrationerne biexponentielt med en omfordeling og en terminal eliminationshalveringstid på henholdsvis 41 ± 34 minutter og 10,8 ± 5,2 timer. Den systemiske clearance af nalmefen er 0,8 ± 0,2 L/hr/kg og den renale clearance er 0,08 ± 0,04 L/hr/kg.

Speciale befolkningsgrupper

Ældre mennesker

Doseproportionalitet blev observeret i nalmefen AUC0-inf efter 0,5 til 2 mg intravenøs administration til ældre mandlige forsøgspersoner. Efter en 1 mg intravenøs nalmefen-dosis var der ingen signifikante forskelle mellem unge (19-32 år) og ældre (62-80 år) voksne mandlige forsøgspersoner med hensyn til plasmaclearance, steady-state fordelingsvolumen eller halveringstid. Der var et tilsyneladende aldersrelateret fald i det centrale fordelingsvolumen (unge: 3,9 ± 1,1 L/kg, ældre: 2,8 ± 1,1 L/kg), hvilket resulterede i en større initial nalmefenkoncentration i den ældre gruppe. Selv om de initiale nalmefenplasmakoncentrationer var forbigående højere hos de ældre, ville det ikke være forventeligt, at denne population ville kræve en justering af doseringen. Der blev ikke observeret nogen kliniske bivirkninger hos de ældre efter den intravenøse nalmefendosis på 1 mg.

Patienter med nedsat leverfunktion

Personer med leversygdom havde, sammenlignet med matchede normale kontroller, et fald på 28,3 % i plasmaclearance af nalmefen (henholdsvis 0,56 ± 0,21 L/hr/kg mod 0,78 ± 0,24 L/hr/kg). Eliminationshalveringstiden steg fra 10,2 ± 2,2 timer til 11,9 ± 2,0 timer hos de hepatisk nedsatte. Der anbefales ingen dosisjustering, da nalmefen vil blive administreret som et akut behandlingsforløb.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der var et statistisk signifikant fald på 27 % i plasmaclearance af nalmefen i populationen med nyreinsufficiens i slutstadiet (ESRD) under interdialyse (0.57 ± 0,20 L/hr/kg) og en 25 % nedsat plasmaclearance i ESRD-populationen under intradialyse (0,59 ± 0,18 L/hr/kg) sammenlignet med normale personer (0,79 ± 0,24 L/hr/kg). Eliminationshalveringstiden blev forlænget hos ESRD-patienter fra 10,2 ± 2,2 timer hos normale personer til 26,1 + 9,9 timer. (Se DOSERING OG ADMINISTRATION.)

Kønsforskelle

Der er ikke foretaget tilstrækkelig farmakokinetisk undersøgelse til at kunne afgive en endelig erklæring om, hvorvidt farmakokinetikken af nalmefen adskiller sig mellem kønnene.

Kliniske forsøg

REVEX er blevet administreret til at vende virkningerne af opioider efter generel anæstesi og til behandling af overdosis. Det er også blevet anvendt til at reversere de systemiske virkninger af intratekale opioider.

Reversal of Postoperative Opioid Depression

REVEX (nalmefenehydrochloridinjektion) (N=326) blev undersøgt i 5 kontrollerede forsøg hos patienter, der havde fået morfin eller fentanyl intraoperativt. Det primære effektivitetskriterium var reversering af respirationsdepression. En positiv reversering blev defineret som både en stigning i respirationsfrekvensen med 5 vejrtrækninger pr. minut og en mindste respirationsfrekvens på 12 vejrtrækninger pr. minut. Fem minutter efter indgift havde indledende enkeltdoser af REVEX på 0,1, 0,25, 0,5 eller 1,0 µg/kg effektivt vendt respirationsdepressionen på en dosisafhængig måde. Tyve minutter efter den første indgift var åndedrætsdepressionen blevet vendt effektivt hos de fleste patienter, der havde modtaget kumulative doser inden for det anbefalede interval (0,1 til 1,0 µg/kg). Samlede doser af REVEX over 1,0 µg/kg øgede ikke det terapeutiske respons. Den postoperative indgift af REVEX i de anbefalede doser forhindrede ikke det analgetiske respons på efterfølgende indgivne opioider.

Vedtagelse af virkningen af intratekalt indgivne opioider

Intravenøs REVEX i doser på 0,5 og 1,0 µg/kg blev administreret til 47 patienter, der fik intratekal morfin. En til to doser af 0,5 og 1,0 µg/kg REVEX vendte respirationsdepressionen hos de fleste patienter. Indgivelse af REVEX i de anbefalede doser forhindrede ikke det analgetiske respons på efterfølgende indgivne opioider.

Håndtering af kendt eller formodet opioidoverdosis

REVEX (N=284) i doser på 0,5 mg til 2,0 mg blev undersøgt i 4 forsøg med patienter, som formodedes at have taget en opioidoverdosis. REVEX-doser på 0,5 mg til 1,0 mg vendte effektivt respirationsdepression inden for 2 til 5 minutter hos de fleste patienter, som efterfølgende blev bekræftet at have fået en opioidoverdosis. En samlet dosis på mere end 1,5 mg øgede ikke det terapeutiske respons.