Den postoperative smerte er ofte længere end varigheden af en enkelt administration af lokalbedøvelsesmiddel. Lokalbedøvelse kan være indkapslet i liposomer, som efterhånden som de nedbrydes, frigiver medicinen over en periode på flere dage og øger virkningsvarigheden. I 2011 blev den første formulering af liposomal bupivacain (LB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., USA) godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA). Den er nu godkendt til brug ved infiltration på operationsstedet, blokeringer i transversus abdominis-planet og interscalene-nerveblokeringer ved skulderkirurgi. Selv om der kan findes beviser for LB’s overlegenhed i forhold til normal saltvand – hvilket validerer forlængede analgetiske virkninger – vil vi her begrænse vores diskussion til den mere klinisk relevante sammenligning af LB og uindkapslede lokalanæstetika (“standard” bupivacain HCl). På samme måde vil vi, da der nu er offentliggjort en overflod af randomiserede, kontrollerede forsøg (RCT’er), fokusere på disse undersøgelser frem for retrospektive kohorteundersøgelser.

For kirurgisk infiltration af liposomal bupivacain giver RCT’er sparsomme beviser af høj kvalitet, der tyder på, at et skift fra uindkapslet lokalanæstetikum er berettiget. De få positive beviser, der findes, er i bedste fald tvetydige.

Kirurgisk infiltration

Fire RCT’er, der omfattede tre forskellige typer kirurgiske procedurer, gav beviser, der viste fordele ved LB i forhold til bupivacain HCl. LB-infiltration forbedrede analgesien i forhold til bupivacain HCl efter brystforstørrelse i én undersøgelse. Forfatterne konkluderede imidlertid, at “selv om der er et statistisk signifikant fald i den postoperative smerte ved brug af LB, kan dette muligvis ikke udmønte sig i en mærkbar klinisk fordel, der retfærdiggør de ekstra omkostninger”, fordi forbedringen i smertescoren var mindre end 1 på en 10-punkts smerteskala. Omvendt kunne to yderligere undersøgelser ikke påvise statistisk signifikante forskelle med et lignende primært endepunkt, hvilket rejser yderligere tvivl om resultaterne af den første positive undersøgelse.”

Andre undersøgelser af kirurgisk infiltration har været af patienter, der har gennemgået hæmoridectomi, inguinal brokreparation eller laparoskopisk urologisk kirurgi. Hos patienter, der gennemgik hæmoridectomi, rapporterede et RCT om nedsat smerte ved LB-infiltration, mens et andet havde negative resultater. Yderligere RCT’er var ensartet negative for deres primære endepunkt for inguinal brokreparation og laparoskopisk urologisk kirurgi.

Tretten offentliggjorte RCT’er omfatter anvendelse af LB-infiltration af knæleddet efter artroplastik. To forsøg rapporterede positive resultater til fordel for LB frem for bupivacaine HCl; et af disse forsøg blev imidlertid ikke prospektivt registreret, og der blev heller ikke defineret et primært endepunkt, og derfor er dataintegriteten tvivlsom. Det andet “positive” RCT var undersøgelsen PILLAR (Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty). Men som Shafer beskrev, er undersøgelsens resultater negative, hvis man fulgte de oprindelige statistiske metoder, der blev offentliggjort før indskrivningen. I stedet og uden forklaring foretog investigatorerne en post hoc ensidig statistisk analyse (i stedet for den forudbestemte tosidige analyse), ignorerede en Bonferroni-straf for flere primære endepunkter og “udbredte type I-fejlen til analysen af opioidforbruget … hvilket gjorde resultatet af en statistisk signifikant reduktion i opioidforbruget ugyldigt”.”, Således blegner det positive bevis for fordel i forhold til de negative resultater af de resterende 11 RCT’er.

Ved sammenligning med en enkeltinjektion af femoralisnerveblokade med uindkapslet bupivacain resulterer kirurgisk infiltreret LB i en højere procentdel af patienter, der er i stand til at udføre en straight leg raise på operationsdagen, og et lavere opioidforbrug dagen efter operationen. Værdien af dette er dog tvivlsom, da LB også giver inferiør analgesi og dermed resulterer i et stærkt øget opioidforbrug dagen efter operationen. Lignende inferior analgesi af infiltreret LB er blevet dokumenteret i RCT’er vedrørende knæ- og skulderkirurgi for både enkeltinjektion og kontinuerlig perifer nerveblokade,

Den eneste undtagelse er et RCT, hvor alle forsøgspersoner med skulderartroplastik fik en enkeltinjektion interscalene blok med uindkapslet bupivacain efterfulgt af enten kirurgisk infiltration med LB eller et interscalene perineuralt kateter og 100-timers bupivacain HCl (0,125 %) infusion. De primære endepunkter for smertescore og opioidforbrug inden for de første 24 timer var begge negative, ligesom sammenligninger for efterfølgende tidspunkter op til 48 timer var negative. Dette var en overlegenhedsundersøgelse, og derfor må manglende statistisk signifikante forskelle i analgesi og opioidforbrug ikke fortolkes som ækvivalens; undersøgelsen er snarere blot ukonklusiv. To ud af tre patientrapporterede resultatmålinger – American Shoulder and Elbow Surgeons- samt Penn-skulder-scoren – blev dog forbedret for forsøgspersoner, der fik LB-infiltration ved det sidste kirurgiske opfølgningsbesøg. Desværre er risikoen for en type 1-fejl stor, fordi der blev rapporteret mere end 50 sammenligninger uden nogen statistisk korrektion. Ikke desto mindre kunne fremtidige undersøgelser, hvis de påviste mindst ikke-underlegen analgesi og opioidbehov med LB sammenlignet med en perineural uindkapslet lokalanæstetisk infusion, mindske administrationstiden, kateterrelaterede komplikationer og muligvis omkostningerne,

Sammenfattende giver RCT’er for kirurgisk infiltration af liposomalt bupivacain sparsomt bevis af høj kvalitet, der tyder på, at et skift fra uindkapslet lokalanæstetikum er berettiget. De få positive beviser, der findes, er i bedste fald tvetydige.

Perifere nerveblokader

Derimod omfatter nogle lovende resultater LB, når den administreres som en del af en perifer nerveblokade med en enkelt injektion. Tilføjelse af LB til standard bupivacain til interscalene brachialplexusblokke sænkede patienternes værste smertescore ved større skulderkirurgi. I denne undersøgelse fik alle forsøgspersoner 5 mL bupivacain HCl (0,25 %) og blev tilfældigt tildelt 10 mL af enten yderligere uindkapslet bupivacain eller LB. Det primære resultat af interesse var den værste smerte i den første postoperative uge. Samlet set havde den liposomale gruppe beskedne forbedringer i det primære resultat (med ca. 1,5 point på den numeriske vurderingsskala) samt en forbedring i den samlede score for fordelene ved analgesi. Der blev ikke fundet nogen forskelle i yderligere sekundære resultater, herunder daglige scorer for værste smerte, selv om undersøgelsen ikke var designet til at påvise sådanne forskelle. Desværre blev gennemsnitlige og mediane smertescorer ikke inkluderet i resultaterne, og manglende forskelle mellem behandlingerne i tid til første opioidanmodning, samlet opioidforbrug og søvnvarighed gør det mere udfordrende at fortolke resultaterne.

To prospektive RCT’er, der undersøgte fordelene ved LB til subcostale transversus abdominis planblokader, rapporterede nedsatte smertescorer og opioidbehov i op til 72 timer efter robotassisteret hysterektomi og laparoskopisk håndassisteret donor nefrektomi., Desværre blev begge først registreret, efter at tilmeldingen var afsluttet, og den ene angav ikke en primær resultatmåling uden nogen korrektion for sammenligning af flere endepunkter. Hvordan bupivacain HCl ville give en ringere analgesi umiddelbart efter operationen er uklart, i betragtning af at det teoretisk set giver en tættere blok sammenlignet med den langvarige frigivelse af bupivacain i sin liposomale form. Faktisk reviderede producenten og FDA etiketten for specifikt at tillade blanding af LB og bupivacain HCL for at øge styrken.

LB kan være til brug på andre anatomiske steder, som endnu ikke er blevet godkendt af FDA. For eksempel viste LB, når det blev anvendt i en femoral nerveblokade, analgetiske virkninger i så lang tid som 72 timer. Et fremtidigt forsøg bør sammenligne brugen af LB med brugen af bupivacain HCl. En anden undersøgelse undersøgte brugen af LB til epiduralblokeringer ved enkeltindsprøjtning hos raske frivillige personer. Resultaterne var lovende, idet LB i den nuværende maksimalt godkendte dosis på 266 mg resulterede i længere varighed af sensorisk blokade og kortere varighed af motorisk blokade sammenlignet med uindkapslet bupivacain.

Sammenfattende synes den tilgængelige dokumentation for liposomal bupivacain i perifere og epidurale nerveblokader lovende; derfor er der i høj grad behov for fremtidige RCT’er i stor skala og af høj kvalitet (og yderligere FDA-godkendelse) for endeligt at fastslå de relative risici og fordele ved at anvende LB som en del af en enkeltinjektionsnerveblokade.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Epidural administration af liposom-associeret bupivacain til behandling af postkirurgiske smerter: en første undersøgelse. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med DepoFoam® bupivacaine (lokal analgetikum med forlænget frigivelse af bupivacain) ved bødelektomi. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Bupivacain-injektion med liposomer med forlænget frigivelse til forlænget postoperativ analgesi hos patienter, der gennemgår hæmoridectomi: et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposom bupivacain femoral nerveblokade til postoperativ analgesi efter total knæartroplastik. Anesthesiology 2016;124;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Liposomal bupivacain som perifer nerveblokade ved enkeltinjektion: en dosis-responsundersøgelse. Anesth Analg 2013;117;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivacain versus liposomal bupivacain til postoperativ smertekontrol efter augmentation mammaplasty: et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet forsøg. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Effektivitetsprofil af liposom bupivacain, en ny formulering af bupivacain til postoperativ analgesi. J Pain Res 2012;5;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, activecontrol study. Aesthet Surg J 2012;32;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. En dobbeltblind, randomiseret, aktivt-kontrolleret undersøgelse af smertebehandling efter hæmoridectomi med liposom bupivacain, en ny lokal analgetisk formulering. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. En enkelt administration af depobupivacain intraoperativt resulterer i forlænget detekterbar plasma bupivacain og analgesi hos patienter, der gennemgår inguinal brokreparation. Præsenteret på: The Annual Postgraduate Assembly in Anesthesiology of the New York State Society of Anesthesiologists; december 2008; New York, NY. Abstract p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgesi efter en enkelt indgift af depobupivacain intraoperativt hos patienter, der gennemgår inguinale brokoperationer: foreløbige undersøgelser af dosisintervaller (abstract s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: 0,25 % bupivacain versus langtidsvirkende liposomalt bupivacain. J Endourol 2015;29;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Liposomal bupivacaininfiltrering til knæartroplastik: betydelige analgetiske fordele eller bare en masse fedt? Anesthesiology 2018;129;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Forbedring af perioperativ smertebehandling ved total knæartroplastik ved hjælp af en periartikulær injektion med bupivacain liposomal suspension. Arthroplast Today 2016;2;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. Lokal infiltrationsanalgesi med liposomal bupivacain forbedrer smertescorerne og reducerer opioidforbruget efter total knæartroplastik: resultater af et randomiseret kontrolleret forsøg. J Arthroplasty 2018;33;33:90-96.
16. Shafer SL. Brev til redaktøren om “lokal infiltrationsanalgesi med liposomal bupivacain forbedrer smertescore og reducerer opioidforbruget efter total knæartroplastik: resultater af et randomiseret kontrolleret forsøg.” J Arthroplasty 2018;33;33:2694. Tilgængelig på: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. Brugen af Exparel (liposomal bupivacain) til håndtering af postoperative smerter hos unilaterale total knæartroplastikpatienter. J Arthroplasty 2015;30;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomal bupivacain versus femoral nerveblokade til smertekontrol efter forreste korsbåndsrekonstruktion: et prospektivt randomiseret forsøg. Arthroscopy 2016;32;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomal bupivacain versus interscalene nerveblok til smertekontrol efter skulderartroplastik: et prospektivt randomiseret forsøg. J Shoulder Elbow Surg 2016;25;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomiseret kontrolleret forsøg med interscalene blok sammenlignet med injicerbar liposomal bupivacain ved skulderartroplastik. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomal bupivacain versus indwelling interscalene nerveblokade til postoperativ smertekontrol ved skulderartroplastik: et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg. J Shoulder Elbow Surg 2017;26;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. A three-arm randomized clinical trial comparing continuous femoral plus single-injection sciatic peripheral nerve blocks versus periartikulær injektion med ropivacaine eller liposomal bupivacaine for patients under total knee arthroplasty. Anesthesiology 2017;126;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify the optimal postoperative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Medicin-, udstyrs- og forsyningsomkostninger for almindelige interventioner, der giver udvidet postoperativ analgesi efter total knæartroplastik på amerikanske hospitaler. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Kontinuerlige perifere nerveblokader: en opdatering af den offentliggjorte evidens og sammenligning med nye, alternative analgetiske modaliteter. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Ultralydsvejledt subcostal transversus abdominis plane (tap) infiltration med liposomal bupivacain til patienter, der gennemgår robotassisteret hysterektomi: en prospektiv randomiseret kontrolleret undersøgelse. Gynecol Oncol 2015;138;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrasound-guided subcostal transversus abdominis plane blocks with liposomal bupivacaine vs. non-liposomal bupivacaine for postoperative pain control after laparoscopic
    hand-assisted donor nephrectomy: a prospective randomised observer-blinded study. Anaesthesia 2016;71;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Addition af liposom bupivacain til bupivacain hcl versus bupivacain hcl alene til interscalene brachial plexusblokering hos patienter med større skulderkirurgi. Reg Anesth Pain Med 2017;42;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. Farmakokinetik og farmakodynamik af liposom bupivacain, der administreres via en enkelt epidural injektion til raske frivillige personer. Reg Anesth Pain Med 2012;37;37:616-622.

Tags: liposomal bupivacaine