Matsoukas begyndte sin karriere med at skabe stærke brandhistorier med nogle af de største navne i underholdningsbranchen. Hun har tidligere instrueret projekter for Jay Z, Lady Gaga, Snoop Dogg, Solange, Pharrell og Rihanna, for hvem hun instruerede det MTV Best Video Award-vindende visuelle materiale til “We Found Love”. Melina var den første kvindelige soloinstruktør, der modtog en MTV-pris i kategorien bedste video, og senere vandt hun også en Grammy for bedste video i langformat for “We Found Love.”
Matsoukas er også blevet en hyppig kreativ hjernevinder for Beyoncé, hvilket går tilbage til 2011, hvor hun blev bedt om at være kreativ direktør for sangerindens album 4. Melina genoptog sin rolle som visuel arkitekt for popikonets overraskelsesalbum Lemonade fra 2016 og instruerede den banebrydende musikvideo “Formation”. Videoen er inspireret af eftervirkningerne af orkanen Katrina, og videoens underliggende tema om sortes handlekraft og overordnede budskab om håb i lyset af traumatiske historier førte til, at hun blev den første instruktør, der vandt en Grand Prix for musik ved Cannes Lions. Derudover vandt den seks MTV VMA-priser, herunder Video of the Year, samt prisen for bedste musikvideo ved Grammys 2017. Videoen blev et stærkt samlende budskab for sorte mennesker, da de stod over for et splittet land i tumult.
Hendes genkendelige visuelle vandmærke og medfødte forståelse for forskelligartet historiefortælling har bragt hende i instruktørstolen for globale kampagner for store kommercielle kunder som Adidas, Stella McCartney, Coca-Cola og Nike. I 2018 valgte sidstnævnte hende til at samarbejde med det førende reklamebureau Wieden + Kennedy om at konceptualisere og instruere den vildt succesfulde Equality-kampagne, der blev lanceret i forbindelse med Black History Month og med Lebron James i hovedrollen. Reklamen vandt efterfølgende en Graphite pencil ved D&AD Awards 2017 og en Bronze Film Craft Lion ved Cannes Lions International Festival of Creativity 2017. Ud over sit arbejde på tv har Matsoukas’ prisbelønnede musikvideoer og brandkampagner været med til at sikre hende en plads blandt Ad Age’s prestigefyldte “Creativity 50” i 2016. Listen hædrer de mest fremsynede kulturskiftere på tværs af flere discipliner.
Dertil kommer, at hendes udforskning af long-form storytelling har givet kritikerroste resultater. Som executive producer og instruktør på Issa Rae’s succesfulde HBO-serie Insecure gjorde Matsoukas sit første forsøg på at gå ind i scripted tv. Serien er blevet meget rost for sin kulturelle relevans og evne til at opnå mainstream-appel og samtidig give en autentisk, positiv, altomfattende stemme til historier om farvede kvinder.
Mellem instruktøropgaverne med Insecure blev Matsoukas også involveret i Netflix’ Aziz Ansari-prægede serie Master of None. Instruktøren bragte sit nuancerede synspunkt til flere afsnit i sæson to, herunder det Emmy Award-vindende afsnit “Thanksgiving”, der er skrevet af Lena Waithe. Melinas skarpe øje og talent for at normalisere fortællinger om de traditionelt “anderledes” kombineres med Lenas gribende, men alligevel humoristiske forfatterskab for at skabe en følsom, underspillet skildring af sort queerness og LGBTQIA-forhold.
I 2019 havde hendes spillefilmdebut Queen & Slim, skrevet af Lena Waithe, premiere i Thanksgiving-weekenden og indbragte hende en DGA-nominering i kategorien First-Time Feature Film (første gangs spillefilm). Samme år modtog hun American Film Institute’s 29. Franklin J. Schaffner Alumni Medal, da hun blev uddannet fra konservatoriet med en Masters of Fine Arts i filmfotografi.
Matsoukas er i øjeblikket i gang med at udvikle nye film- og tv-projekter og har for nylig annonceret, at hun har en first look-aftale med FX.