Efter omorganiseringen af delstaterne blev Shri Desai medlem af EU-kabinettet som handels- og industriminister den 14. november 1956. Senere overtog han finansporteføljen den 22. marts 1958.

Shri Desai omsatte i praksis, hvad han havde erklæret i spørgsmål om økonomisk planlægning og skatteadministration. For at opfylde behovene for forsvar og udvikling skaffede han store indtægter, reducerede ødsle udgifter og fremmede stramhed i regeringens udgifter til administration. Han holdt underfinansieringsunderskuddet meget lavt ved at håndhæve finansiel disciplin. Han indførte begrænsninger for den privilegerede del af samfundets ekstravagante levevis.

I 1963 trådte han tilbage fra Unionens kabinet under Kamraj-planen. Shri Lal Bahadur Shastri, som efterfulgte Pt. Nehru som premierminister, forfulgte ham til at blive formand for den administrative reformkommission, der skulle omstrukturere det administrative system. Hans lange og varierede erfaring fra det offentlige liv gav ham gode forudsætninger for at udføre sin opgave.

I 1967 blev Shri Desai medlem af Indira Gandhis kabinet som vicepremierminister og finansminister. I juli 1969 fratog Smt. Gandhi ham finansporteføljen. Selv om Shri Desai indrømmede, at premierministeren har ret til at ændre kollegernes porteføljer, følte han, at hans selvrespekt var blevet såret, da Smt. Gandhi ikke engang havde været så høflig at konsultere ham. Han følte derfor, at han ikke havde andet valg end at træde tilbage som Indiens vicepremierminister.

Da Kongrespartiet splittedes i 1969, forblev Shri Desai hos Organisationskongressen. Han fortsatte med at tage en ledende rolle i oppositionen. Han blev genvalgt til parlamentet i 1971. I 1975 fastede han på ubestemt tid i spørgsmålet om afholdelse af valg til Gujarats forsamling, som var blevet opløst. Som følge af hans faste blev der afholdt valg i juni 1975. Janata Front, der blev dannet af de fire oppositionspartier og uafhængige partier, der blev støttet af dem, sikrede sig et absolut flertal i det nye parlament. Efter Allahabad High Court’s dom, der erklærede Smt. Gandhi’s valg til Lok Sabha for ugyldigt, mente Shri Desai, at Smt. Gandhi i overensstemmelse med de demokratiske principper burde have indgivet sin afskedsbegæring.

Shri Desai blev arresteret og tilbageholdt den 26. juni 1975, da undtagelsestilstanden blev erklæret. Han blev holdt i isolation og blev løsladt den 18. januar 1977, lidt før beslutningen om at afholde valg til Lok Sabha blev bekendtgjort. Han førte en energisk kampagne i hele landet og var i høj grad medvirkende til, at Janata Party vandt en ny sejr ved de almindelige valg til den sjette Lok Sabha, der blev afholdt i marts 1977. Shri Desai blev selv valgt til Lok Sabha fra Surat-valgkredsen i Gujarat. Han blev senere enstemmigt valgt som leder af Janata-partiet i parlamentet og blev taget i ed som Indiens premierminister den 24. marts 1977.

Shri Desai og Gujraben blev gift i 1911. Af deres fem børn overlever en datter og en søn.

Som premierminister var Shri Desai opsat på, at Indiens befolkning skulle hjælpes til at blive frygtløs i en sådan grad, at selv hvis den højeste i landet begår en fejl, skal den ydmygeste være i stand til at påpege den over for ham. “Ingen, ikke engang premierministeren”, blev han gentagne gange sagt, “bør være hævet over landets lov”.

For ham var sandheden en trosartikel og ikke en hensigtsmæssighed. Han tillod sjældent, at hans principper blev underordnet situationens nødvendigheder. Selv under de mest vanskelige omstændigheder stod han fast på sine overbevisninger. Som han selv bemærkede, “bør man i livet handle i overensstemmelse med sandheden og sin tro”.