Med det stigende problem med opioidmisbrug og -misbrug kæmper smertebehandlere og lovgivere for at finde strategier til at mindske opioidrisici. Tiltag omfatter aftaler om opioidbehandling, urinprøver, programmer til receptovervågning, forskellige validerede risikovurderingsværktøjer for misbrug/misbrug og opioidinduceret åndedrætsdepression (OIRD), biopsykosocial støtte og andre strategier.1-3 Ikke-opioide smertebehandlinger bør overvejes og maksimeres, før der indledes opioidbehandling; i nogle tilfælde er opioider dog det optimale valg for både ikke-kræft- og kræftrelaterede smertesyndromer.4

Ud over disse strategier til at begrænse en række opioid-associerede risici anvender faglitteraturen overalt morfinækvivalent daglig dosis (MEDD) og andre sammenlignelige akronymer til at tilskrive eskalerende risici baseret på den samlede daglige opioiddosis.1,4,5 En manøvre, der ofte anbefales for at afværge OIRD, er reduktion af den daglige opioiddosis målt ved MEDD.6-8 Da potens, receptorbindende affinitet, fysisk tolerance og forskellige farmakokinetiske egenskaber varierer mellem opioider, blev begrebet MEDD anvendt til at retfærdiggøre overgangen fra et aktuelt ordineret opioid til et eller flere opioid-“ækvivalenter”.9 Den definerede daglige dosis (DDD) af et opioid udviser imidlertid ikke nødvendigvis de samme virkninger som DDD af et andet opioid. Denne sondring skaber så et problem rent klinisk, når opioidforbruget overvejes. Svedsen et al,9 foretog f.eks. en analyse, hvor DDD og oral morfinækvivalent (OMEQ) blev sammenlignet. Det skal dog bemærkes, at der på grund af variationerne i ækvivalensberegnerne og de mange kilder, der har forskellige potens-ækvivalente estimatorer, var der flere identificerede begrænsninger ved begrebet OMEQ. Forfatterne udelukkede metadon helt og holdent på grund af konverteringsproblemer. Ikke desto mindre er metadon inkluderet i hastigt omfang i hele litteraturen som en del af MEDD og er også blevet tilskrevet et forhøjet risikoniveau ud over dets beregnede MEDD.8 Svedsen et al. fastslog, at intervallet af ækvivalensforhold varierer dramatisk mellem visse opioider.9 F.eks. varierede fentanyls omregning til morfinækvivalenter fra 68 til 150 mg, og buprenorphin varierede fra 33,3 til 60 mg. Forfatterne påviste flere af de problemer, der er forbundet med variationer ved brug af OMEQ, og rejste spørgsmålet om, hvorfor OMEQ overhovedet er den standardkonvertering, der citeres af den medicinske litteratur og klinikere.

I betragtning af den overflod af litteratur, der er afhængig af MEDD til at tildele opioid- og folkesundhedsrisici samt til at studere forskellige tendenser inden for opioidforskrivning, sætter vi spørgsmålstegn ved gyldigheden af MEDD som en forsvarlig parameter, som man i så høj grad kan stole på. I den forbindelse søgte vi i litteraturen efter udvikling eller validitet af daglig morfinækvivalent ved hjælp af søgeordene “morphine equivalent daily dose (MEDD)”, “oral morphine equivalent (OMEQ)”, “equianalgesic opioid dose” og “morphine equivalents (MEQs)”.

Informationskilder omfattede Medline via PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape og eMedicine. Ækvianalgesisk dosis blev defineret som en dosis, hvor to opioider (ved steady state) gav omtrent den samme smertelindring.10 Der fremkom kun få data fra denne søgning vedrørende det oprindelige koncept om daglig morfinækvivalens; talrige publikationer og undersøgelser afslørede imidlertid fejl i denne bredt accepterede målestandard.

Nuckols et al gennemførte en undersøgelse i 2014, hvis formål var at sammenligne og kontrastere de eksisterende retningslinjer for brugen af opioider til kroniske smerter.11 I alt 13 retningslinjer blev anset for at være berettigede til undersøgelsen. Af de 13 retningslinjer, der blev overvejet, bestemte fire “høje” doser til at være større end 200 mg MEDD. Disse påstande blev fremsat på grundlag af randomiserede kontrollerede forsøg, der påviste smertekontrol opnået ved lavere doser, og observationsundersøgelser, der afslørede øgede bivirkninger ved højere doser. I retningslinjerne fra 2012 fra American Society of Interventional Pain Physicians anbefales en dosisgrænse på 90 mg MEDD, baseret på observationsundersøgelser, der påviser en stigning i overdoser ved brug af mere end 100 mg morfinækvivalent pr. dag. Otte af retningslinjerne anbefalede, at højere doser (ikke specificeret) bør anvendes med forsigtighed. Forfatterne bemærkede også, at de fleste anbefalinger i retningslinjerne kun støttes af observationsdata eller ekspertanbefalinger.9,7,12-14 Nuckols et al. konkluderede, at der blandt de 13 retningslinjer, der blev drøftet, ikke var enighed om, hvad der egentlig udgør en “morfinækvivalent”.11

Et væsentligt problem med begrebet MEDD er manglen på en universelt accepteret opioidomregningsmetode.15 Der blev foretaget en undersøgelse, hvor man bad farmaceuter, læger, sygeplejersker og lægeassistenter om at anslå daglige morfinækvivalenter ved hjælp af deres foretrukne reference til at omregne hydrocodon 80 mg, fentanyl transdermale plastre 1 800 µg/dag (svarende til 75 µg/time), metadon 40 mg, oxycodon 120 mg og hydromorphone 48 mg. I alt 319 respondenter, der indgik i den endelige analyse, havde en række forskellige svar, men det mest slående var standardafvigelserne for fentanyl MEDD på ±124 mg MEDD og metadon på ±166 mg MEDD. Denne undersøgelse illustrerede, at anvendelsen af forskellige doseringskonverteringstabletter og ækvianalgesiske forhold, der er blevet offentliggjort, i nogle tilfælde kan føre til dramatisk underdosering eller fatal overdosering. I 2014 gennemførte Shaw og Fudin en undersøgelse, hvor de sammenlignede forskellige online opioiddosis-konverteringsværktøjer og fandt en variation på -55 % til +242 % på tværs af otte opioidkonverteringsberegnere.16 Standardafvigelserne i disse to undersøgelser alene oversteg mange af de MEDD-maksima, som flere stater har anvendt for at udløse konsultation af en certificeret smerteekspert.8,17-19 Disse undersøgelser alene diskvalificerer utvetydigt gyldigheden af at omfavne MEDD til at vurdere risikoen på nogen meningsfuld statistisk måde. Uden for MEDD-beregninger er der flere faktorer, som også skal tages i betragtning, men som stort set ikke tages i betragtning. Disse omfatter patientspecifikke egenskaber som f.eks. farmakogenetik, organdysfunktion, generel smertekontrol, lægemiddeltolerance, interaktioner mellem lægemiddel og lægemiddel, interaktioner mellem lægemiddel og mad, patientens alder og kropsoverfladeareal.15 Det afgørende er, at eftersom de videnskabelige koncepter, som forfatterne af retningslinjerne for ordination er afhængige af, er mangelfulde og ugyldige, er retningslinjerne selv det også. Som følge heraf hævder vi, at disse retningslinjer er uoprigtige og yderst uetiske.

Opiatoverdoser kan desværre forekomme ved enhver dosis, og patienter er i fare ved selv lavdosisopioider. Zedler et al har udviklet et risikoindeks for OIRD i veteranpopulationen. Dette validerede risikoværktøj illustrerede, at i veteranpopulationer svarer selv en daglig morfinækvivalent på 20 mg/dag til en stigning i OIRD.20 Større risiko for OIRD er forbundet med højere daglig morfinækvivalent; Dasgupta et al konkluderede imidlertid, at dosisafhængig opioid-overdoseringsrisiko blandt patienter ikke havde en tydelig risikotærskel.21

Mens Zedler et al’s validerede multivariate lineære regressionsmodel for OIRD klart fastslog forhøjede risici for patienter med komorbide psykiatriske sygdomme, end-organ dysfunktion med mere, ignoreres disse elementer i sagens natur, når der udarbejdes statslige og nationale retningslinjer, der sædvanligvis kun baserer sig på MEDD. Disse vigtige komorbide passiver, der tages i betragtning i Risk Index for Serious Prescription Opioid-Induced Respiratory Depression or Overdose (RIOSORD), er vigtige parametre, der uberettiget ikke er blevet taget i betragtning.20 Desuden er det, hvis vi udelukkende baserer os på lægemiddelbehandling, klart, at størstedelen af de opioidrelaterede dødsfald skyldes en kombination af opioider plus beroligende hypnotika og/eller alkohol.21 Hvis vi accepterer dette som en kendsgerning, bør de tildelte risici baseres på et forhold mellem opioider og beroligende hypnotika snarere end på opioider alene. Problemet her er, at de forhøjede risici, der er forbundet med beroligende stoffer, såsom alkohol, benzodiazepiner, imidazopyridiner, pyrazolopyrimidiner, cyclopyrroloner, forskellige andre skeletmuskelrelaksantia, såsom carisoprodol og meprobamat, antidepressiva, antipsykotika, antikonvulsiva, antihistaminer og mange andre, har unikke iboende risici som enkeltmidler. Men selv om mange af disse midler normalt ordineres samtidig, er der kun blevet lagt minimal vægt på deres kombinerede risici, sandsynligvis på grund af denne uforudsigelighed.

Som et sidste punkt mener vi, at det er vigtigt at tage fat på den fortsatte brug af MEDD som en afhængig variabel i smerteforskning. En PubMed-søgning af nyere publikationer viser den fortsatte brug af dette arkaiske begreb i undersøgelser af både kræftsmerter og ikke-kræftsmerter.22,23 I modsætning til de fanatikere, der i høj grad er ansvarlige for de seneste retningslinjer og tendenser for opioidforskrivning, mener vi ikke nødvendigvis, at forskere, der fortsat benytter sig af MEDD-begrebet, er uoprigtigt dagsordenstyrede ved at gøre det. Snarere er forskernes brug af MEDD fortsat almindelig, simpelthen fordi det er blevet bekvemt accepteret i stedet for metodisk at sætte spørgsmålstegn ved det. Det er lettere at ignorere farmakogenomik og individualiseret terapi og “skære alle opioider og patienter over én kam” på grundlag af MEDD-nævneren i modsætning til at sammenligne virkningen af en intervention på det individuelle forbrug af opioider, såsom morfin, fentanyl og metadon. Men ligesom retningslinjer for ordination er baseret på mangelfulde formler og beviser, kan ugyldige begreber gøre forskning ugyldig. Vi er derfor tvunget til at overveje, om resultatforskning, der fortsat baserer sig på begrebet MEDD, også er ugyldig af dette. Vores håb som forskere er, at vores kolleger vil anerkende dette dilemma og omlægge deres processer for resultatforskning på en måde, der vil give mere valide og meningsfulde resultater for den enkelte patient i stedet for meningsløse kohorter.

Endosisundersøgelser, ekspertudtalelser og observationer er i vid udstrækning den kilde, hvorfra equianalgesiske tabeller er afledt.10,24 Med undtagelse af metadonkonverteringer er offentliggjorte undersøgelser blevet udført på ikke-kræftpatienter og har ikke taget højde for variabilitet mellem og inden for patienterne. På baggrund af den markante variabilitet i doseringskonverteringer fra et opioid til et andet, manglen på en særskilt risikotærskel og forskellige patientvariabiliteter er begreberne MEDD og daglige grænser groft fejlbehæftede. Hvordan et organ, en kliniker eller en lovgiver kan kræve en daglig grænse for den samlede morfinækvivalent og/eller de udleverede doseringsenheder er ubegribeligt, når der tydeligvis ikke findes nogen præcis, valideret eller universelt accepteret metode til at beregne den samlede MEDD. Det er tragisk nok det, som USA’s Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain25 har gjort. Det er ganske enkelt videnskabeligt, etisk og moralsk uforklarligt. Derfor bør det mangelfulde MEDD-begreb ikke nødvendigvis bruges som vejledning for klinikere, når de justerer opioiddoserne eller skifter fra en til en anden. Efter vores mening baserer impressionistiske lovgivere og antiopioid-ivrige fanatikere kliniske politiske beslutninger på fejlagtige koncepter, som i sidste ende kan have en negativ indvirkning på positive resultater for legitime smertepatienter. Lad os håbe, at smerteforskere vil gå forrest i udviklingen af en tiltrængt og etisk paradigmatisk revision, da MEDD-myten skal aflives.