Det er velkendt, at der er en betydelig forsinkelse fra det tidspunkt, hvor kliniske forskningsresultater først rapporteres, og når resultaterne bliver en integreret del af den kliniske behandling. I erkendelse af, at prævalensen og incidensen af diabetes er stigende på verdensplan, og at de deraf følgende komplikationer er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed, kunne behovet for en hurtigere klinisk oversættelse af forskningsresultater vedrørende diabetes ikke være større.

Særligt set er der i den seneste tid blevet rapporteret en stor mængde kliniske forskningsdata, som er af stor interesse for den behandler, der tager sig af personer med diabetes. En stor del af forskningens vægt er blevet lagt på at forstå hyperglykæmiens bidrag og dens behandling til makrovaskulær sygdom. Inden for det sidste årti har vi f.eks. ikke blot erkendt den centrale rolle, som kronisk hyperglykæmi, som vurderet med A1C-niveauet, spiller for udviklingen af mikrovaskulære komplikationer, men vi har også erkendt glykæmiens betydning for udviklingen af kardiovaskulære sygdomme (1,2). Observationer fra store prospektive forsøg i de sidste par år har rapporteret, at intensiv behandling for at sænke A1C-niveauet til under de foreslåede mål hos højrisikopersoner måske ikke er gavnlig eller kan øge dødeligheden (3-5). Som det fremgår af disse undersøgelser, har vi imidlertid også erfaret, at visse undergrupper af patienter med type 2-diabetes faktisk kan have gavn af intensiv glykæmisk kontrol (3). Den seneste analyse, der blev rapporteret i maj 2010, har nu antydet, at dødeligheden faktisk kan være større for dem, der opretholder et højere A1C-niveau på trods af forsøg på intensiv glykæmisk styring (6). Det er interessant, at den overskydende dødelighed i den gruppe, der randomiseres til intensiv glykæmisk styring, kun blev set ved A1C-niveauer på over 7 % (6). Således udvikler resultaterne vedrørende A1C-mål for udvalgte patientpopulationer med type 2-diabetes sig fortsat den dag i dag og er fortsat vigtige data for klinikere.

Ud over forståelsen af den rolle, som specifik behandling af hyperglykæmi spiller, er der sket en lige så vigtig observation med erkendelsen af, at ikke-diabetisk hyperglykæmi er forbundet med kardiovaskulær sygdom. Alligevel synes dette forskningsområde ikke at have fået lige så meget opmærksomhed som de højt profilerede prospektive undersøgelser, der omhandler intensiv behandling af hyperglykæmi med henblik på hjerte-kar-sygdomme hos personer, der allerede er diagnosticeret med type 2-diabetes. I denne henseende har man i årevis vidst, at glykæmi, der anses for at være i det “ikke-diabetiske” område, dvs. 2-h postprandiale glukoseniveauer, der defineres som nedsat glukosetolerance, har betydelige kliniske konsekvenser i forbindelse med øget dødelighed for CVD (7-12). Af stor interesse er en meget nylig og supplerende analyse af Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) undersøgelsen rapporterede utroligt provokerende data. Specifikt begrænsede investigatorerne sammenligningen til personer med normoglykæmi, dvs. gennemsnitlige 2-h glukoseværdier i en gruppe af mænd og kvinder på henholdsvis ca. 78 og 81 mg/dl, sammenlignet med en anden gruppe af mænd og kvinder med 2-h værdier på henholdsvis ca. 112 og 113 mg/dl (13). Men selv inden for dette glykæmiinterval gav forhøjet 2-h postprandial glukose en øget risiko for dødelighed som følge af CVD, men ikke som følge af andre sygdomme end CVD, hvilket giver anledning til bekymring med hensyn til ikke-diabetisk hyperglykæmi ved postprandiale niveauer, der anses for at ligge inden for normalområdet. På baggrund af disse observationer ville et relevant spørgsmål være: Hvorfor overvåges 2-h-glukose ikke rutinemæssigt af klinikere i et forsøg på at stratificere CVD-risikoen? Dette er tydeligvis et kompliceret spørgsmål, som der er meget forskellige holdninger til, og som der ikke findes et enkelt rigtigt eller forkert svar på. Men som elegant gennemgået er det kendt, at udførelsen og fortolkningen af den orale glukosetolerancetest har vist sig at være inkonsekvent (14).

I betragtning af disse betænkeligheder ved den orale glukosetolerancetest og med den nylige anbefaling om, at A1C-testen (som en objektiv test for kronisk glykæmi) kan tjene til at diagnosticere diabetes, er det næste logiske spørgsmål, om A1C kan tjene til at stratificere CVD-risiko hos personer med “ikke-diabetisk” hyperglykæmi. Dette er et vigtigt spørgsmål, og det kunne potentielt signalere et paradigmeskift i den måde, hvorpå vi screener det stigende antal personer, der anses for at være i stor risiko for CVD. Hvis vi havde en pålidelig og stabil klinisk markør for sygdomsrisiko, ville det desuden gøre det muligt at foretage mere aggressive kliniske indgreb for at forhindre progression af de underliggende patologier, der er relevante for glykæmi. Med offentliggørelsen af EPIC-Norfolk-dataene fik vi en af de første rapporter, der forbandt A1C-niveauer, der anses for at være i normalområdet, med sygdomsudfald. A1C-niveauet var kontinuerligt relateret til efterfølgende dødelighed af alle årsager, kardiovaskulær dødelighed og iskæmisk hjertesygdom gennem hele befolkningsfordelingen, med de laveste satser hos dem med A1C-koncentrationer under 5 % (15). Disse observationer fra over 9 år siden er udvidet betydeligt i en rapport i dette nummer af Diabetes. Matsushita et al. (16) rapporterer nærmere bestemt om den fortsatte sammenhæng mellem A1C i det ikke-diabetiske område og progression af hjertesvigt. Forfatterne evaluerede A1C-niveauerne i en meget stor kohorte på over 11.000 personer som led i Atherosclerosis Risk in Communities Study. Efter justering for kovariater var risikoforholdet for tilfældigt hjertesvigt øget i kohorten med A1C-niveauer på 5,5-6,0 % og endnu mere i den kohorte, der var repræsenteret af A1C-niveauer på 6,0-6,4 %. Yderligere undersøgelser, der for nylig blev rapporteret for denne kohorte, viste, at det A1C-niveau, der blev opnået ved baseline, var forbundet med negative kardiovaskulære resultater (17). For A1C-værdier på <5,0 %, 5,0 til <5,5 %, 5,5 til <6,0 %, 6,0 til <6,5 % og 6,5 % eller derover var de multivariabelt justerede hazardkvotienter for koronar hjertesygdom henholdsvis 0,96, 1,00 (reference), 1,23, 1,78 og 1,95. Da et A1C-niveau på ≥6,5 % er blevet foreslået til diagnosticering af type 2-diabetes, understreger den øgede risiko, der blev konstateret hos personer, der blev observeret med en A1C-værdi på <6,5 %, klart den øgede risiko, der tilskrives glykæmi, der anses for at være i det “ikke-diabetiske” område. De seneste observationer understøtter således kraftigt forbindelsen mellem ikke-diabetisk hyperglykæmi og en øget risiko for CVD.

Med ovenstående data, der skitserer den kliniske betydning af “ikke-diabetisk” hyperglykæmi, og at A1C-niveauet synes at være en rimelig markør på nuværende tidspunkt, er det så på tide at give klinikere faste anbefalinger om at iværksætte interventioner for A1C i dette interval? Hvis det sker, vil det helt klart være et stort spring i den kliniske oversættelse af forskningsdata. Problemet er, som det er klart forstået, at vi ikke har noget bevis for, at behandling af ikke-diabetisk glykæmi baseret på et enkelt A1C-niveau <6,5 % i sidste ende vil have fordele med hensyn til CVD. For at indsamle sådanne beviser er det nødvendigt at gennemføre prospektive undersøgelser, som vil tage flere år at gennemføre, som vil omfatte et stort antal forsøgspersoner og kræve betydelige ressourcer. Indtil videre kan vi dog ikke ignorere de seneste data om, at et A1C-niveau i det høje normale ikke-diabetiske område faktisk kan fungere som en simpel klinisk markør, der øger vores opmærksomhed på personer med øget CVD-risiko.

Med kendskab til disse oplysninger bør udbydere nu ikke opfordres til at foretage en omfattende evaluering for andre comorbiditeter, dvs. hypertension, fedme og dyslipidæmi, som er til stede hos personer med A1C-niveauer, der tyder på øget risiko? Ville det ikke være fornuftigt at opfordre udbyderne til at behandle disse risikofaktorer aggressivt på grundlag af interventionsforsøg, der har vist deres effektivitet? På dette stadium bør et A1C-niveau i det høje normale ikke-diabetiske område ikke også signalere behovet for omfattende uddannelse af patienten om CVD-risiko og give mulighed for at indlede en effektiv livsstilsændring? En sådan strategi synes at være en yderst fornuftig og rationel tilgang, og baseret på kendt evidens vil en sådan klinisk oversættelse af de nuværende A1C-data i det “ikke-diabetiske” område til klinisk praksis virkelig være repræsentativ for “medicinens kunst”.”

• © 2010 by the American Diabetes Association.