Anne White

PDGFRα-antagonisten olaratumab (Lartruvo) vil blive trukket tilbage fra markedet til behandling af patienter med fremskreden bløddelssarkom (STS) på grund af skuffende resultater i fase III ANNOUNCE-forsøget, oplyser Eli Lilly and Company.1

Kombinationen olaratumab plus doxorubicin missede det primære endepunkt for den samlede overlevelse (OS) i forsøget. Behandlingen var ikke i stand til at bekræfte en klinisk fordel sammenlignet med standarddoxorubicin hos patienter med fremskreden eller metastatisk STS.2 OS-målpunktet var heller ikke med i leiomyosarkomsubpopulationen. Resultaterne fra ANNOUNCE-forsøget (NCT02451943) vil blive præsenteret på 2019 ASCO Annual Meeting og offentliggjort i et kommende tidsskrift.

Dertil kommer, at Lilly er i færd med at etablere et adgangsprogram for patienter, der kan fortsætte behandlingen med olaratumab med begrænset afbrydelse efter tilbagetrækning fra markedet. Patienter, der i øjeblikket er i behandling med olaratumab, kan efter at have rådført sig med deres læger om de risici, der er forbundet med midlet, fortsætte behandlingen med forbehold af lokale love og bestemmelser. Ingen nye patienter vil få lov til at gennemgå behandling med olaratumab uden for igangværende kliniske forsøg.

Nærmere oplysninger om programmet vil blive formidlet til sundhedspersonalet i de kommende uger.

“Lilly ønsker at sikre, at patienter og læger føler sig støttet i denne vigtige tid,” siger Anne White, præsident for Lilly Oncology, i en pressemeddelelse. “Avanceret bløddelssarkom er en sjælden og svært behandlelig kræftform. Etableringen af dette program vil give patienter, der i øjeblikket tager Lartruvo, mulighed for at fortsætte deres behandlingsprogram uden afbrydelser.”

Meddelelsen følger en erklæring fra FDA fra januar 2019, hvor agenturet anbefalede, at ingen nye patienter med fremskreden STS bør behandles med kombinationen af olaratumab plus doxorubicin.3

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) udstedte desuden en lignende anbefaling baseret på de negative resultater af det konfirmatoriske forsøg, hvori det hedder, at kombinationen af olaratumab og doxorubicin ikke bør administreres til nye patienter med fremskreden STS.4

Både FDA og EMA kom med erklæringer, der anbefaler, at patienter, der i øjeblikket modtager olaratumab, kan fortsætte med at modtage behandlingen, hvis de ser ud til at have gavn af den. Ca. 1100 patienter i Den Europæiske Union behandles i øjeblikket med olaratumab.

Resultaterne af ANNOUNCE, som var det bekræftende forsøg for FDA-godkendelsen af olaratumab i denne sammenhæng, viste, at der ikke var nogen forskel i OS mellem de 2 arme. Den mediane OS var 20,4 måneder med olaratumab/doxorubicin og 19,7 måneder med doxorubicin (HR, 1,05). I leiomyosarkom-subpopulationen var den mediane OS 21,6 måneder og 21,9 måneder for henholdsvis olaratumab/doxorubicin og doxorubicin.

Dertil kommer, at den mediane PFS med olaratumab/doxorubicin var 5,4 måneder og var 6,8 måneder med doxorubicin alene (HR, 1,23). Med hensyn til sikkerhed blev olaratumab fundet godt tolereret, og der blev ikke rapporteret nye sikkerhedssignaler.

Det dobbeltblindede ANNOUNCE-forsøg randomiserede ca. 460 patienter til at modtage olaratumab i kombination med doxorubicin, efterfulgt af olaratumab alene, sammenlignet med doxorubicin plus placebo efterfulgt af placebo hos patienter med fremskreden eller metastatisk STS. Olaratumab blev givet i en loadingdosis på 20 mg/kg på dag 1 og 8 i cyklus 1 og 15 mg/kg på dag 1 og 8 i alle efterfølgende cyklusser, kombineret med doxorubicin på 75 mg/m2, der blev givet på dag 1 i hver cyklus. Placebo blev givet i kombination med doxorubicin i 8 cyklusser, mens olaratumab blev fortsat som enkeltstof indtil sygdomsprogression.

For at være berettiget til optagelse skulle patienterne have lokalt fremskreden, uoprettelig eller metastatisk STS, der ikke kunne behandles kurativt, og de kunne have fået et hvilket som helst antal tidligere behandlinger, så længe de ikke tidligere havde modtaget et antracyklin. Studiets sekundære endepunkter var sikkerhed, PFS, objektiv responsrate (ORR) og patientrapporterede resultater.

I november 2016 godkendte Europa-Kommissionen olaratumab i kombination med doxorubicin til behandling af patienter med fremskreden STS, som ikke er egnet til strålebehandling eller kirurgi; dette var betinget af resultaterne af et bekræftende forsøg. FDA godkendte olaratumab til samme indikation i oktober 2016.

Denne godkendelse var baseret på data fra fase II JGDG-undersøgelsen, som viste en 48 % reduktion i risikoen for død med olaratumab og doxorubicin i forhold til doxorubicin alene (HR, 0,52; 95 % CI, 0,34-0,79,P<.05).3I det randomiserede, amerikanske forsøg med 133 patienter var median OS i intent-to-treat-populationen (n = 129) 26,5 måneder med olaratumab/doxorubicin mod 14,7 måneder med doxorubicin alene.

Af de tilmeldte modtog 129 mindst 1 dosis behandling (64, olaratumab/doxorubicin; 65, doxorubicin).

Patientkarakteristika var velafbalancerede mellem armene. Medianalderen for patienterne i kombinationsarmen var 58,5 år, og de fleste havde en ECOG præstationsstatus på 0 til 1 (94 %). Derudover var 88 % af patienterne positive for PDGFRα. 36 % og 40 % af patienterne havde leiomyosarcoma i henholdsvis kombinationsarmen og monoterapiarmen. Andre almindelige histologier i henholdsvis olaratumab- og kontrolarmene omfattede udifferentierede pleomorfe sarkomer (henholdsvis 15 % vs. 21 %) og liposarkomer (12 % vs. 22 %).

Supplerende resultater viste, at ved blindet uafhængig gennemgang var den mediane PFS 8,2 måneder mod 4,4 måneder for henholdsvis olaratumab/doxorubicin og doxorubicin alene (HR, 0,67; 95 % CI, 040-1,12;P= .1208). Efter investigatorvurdering var den mediane PFS 6,6 måneder med olaratumab plus doxorubicin mod 4,1 måneder med doxorubicin alene (HR, 0,67; 95% CI, 0,44-1,02;P= .0615).

Efter uafhængig vurdering var der en ORR på 18,2% i kombinationsarmen mod 7,5% i doxorubicinarmen. Den komplette responsrate (CR) på olaratumab-kombinationen var 4,5 % og den delvise responsrate var 13,6 %; CR-raten var 1,5 % i doxorubicin-armen.

Med hensyn til sikkerhed var de hyppigst rapporterede all-grade bivirkninger (AE’er) i olaratumab-gruppen i forhold til kemoterapi henholdsvis kvalme (73 % vs. 52 %), træthed (69 % vs. 69 %), muskel- og skeletsmerter (64 % vs. 25 %), mucositis (53 % vs. 35 %), opkastning (45 % vs. 19 %), diarré (34 % vs. 23 %) og hovedpine (20 % vs. 9 %). De mest almindelige hæmatologiske AE’er af alle grader var lymfopeni (77 % vs. 73 %), neutropeni (65 % vs. 63 %), trombocytopeni (63 % vs. 44 %) og hyperglykæmi (52 % vs. 28 %). Febril neutropeni blev oplevet af 13 % af patienterne behandlet med olaratumab mod 12 % af patienterne i gruppen med doxorubicin alene.

Olaratumab evalueres imidlertid i øjeblikket i det igangværende, internationale, dobbeltblindede, placebokontrollerede, randomiserede fase II ANNOUNCE 2-studie i kombination med gemcitabin og docetaxel hos patienter med fremskreden STS (NCT02659020).

1. Lilly vil etablere et adgangsprogram for patienter, da selskabet forbereder sig på at trække Lartruvo tilbage fra det globale marked. Eli Lilly and Company. Udgivet den 25. april 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Tilgået den 25. april 2019.
2. Lilly rapporterer resultater af fase 3-studie af LARTRUVO om blødvævssarkom. Eli Lilly and Company. Udgivet den 18. januar 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Tilgået den 18. januar 2019.
3. FDA giver fremskyndet godkendelse til ny behandling af avanceret bløddelssarkom. FDA. Udgivet den 19. oktober 2016. Opdateret 24. januar 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Tilgået 24. januar 2019.
4. Ingen nye patienter bør starte behandling med Lartruvo efter undersøgelse viser, at kræftmedicin ikke forlænger livet. Det Europæiske Lægemiddelagentur. Udgivet 23. januar 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Tilgået 24. januar 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial. Lancet. 2016;388(10043):488-497.