KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanismen for pimavanserin til behandling af hallucinationer og vrangforestillinger i forbindelse med Parkinsons sygdomspsykose er uklar. Effekten af pimavanserin kan dog være medieret gennem en kombination af omvendt agonist- og antagonistaktivitet ved serotonin 5-HT2A-receptorer og i mindre grad ved serotonin 5-HT2C-receptorer.

Farmakodynamik

In vitro virker pimavanserin som en omvendt agonist og antagonist ved serotonin 5-HT2A-receptorer med høj bindingsaffinitet (Ki værdi 0,087 nM) og ved serotonin 5-HT2C-receptorer med lavere bindingsaffinitet (Ki værdi 0,44 nM). Pimavanserin viser lav binding til sigma 1-receptorer (Ki værdi 120 nM) og har ingen nævneværdig affinitet (Ki værdi >300 nM), til serotonin 5-HT2B, dopaminerge (herunder D2), muscariniske, histaminerge eller adrenerge receptorer eller til calciumkanaler.

Kardielektrofysiologi

NUPLAZIDs virkning på QTc-intervallet blev evalueret i en randomiseret placebo- og positiv-kontrolleret dobbeltblindet, multipelblind, parallel grundig QTc-undersøgelse med flere doser hos 252 raske forsøgspersoner. En central tendensanalyse af QTc-dataene ved steady-state viste, at den maksimale gennemsnitlige ændring fra baseline (øvre grænse af den dobbeltsidede 90 % CI) var 13,5 (16,6) msec ved en dosis på det dobbelte af den terapeutiske dosis. En farmakokinetisk/farmakodynamisk analyse med NUPLAZID tydede på en koncentrationsafhængig forlængelse af QTc-intervallet i det terapeutiske område.

I de 6-ugers placebokontrollerede effektivitetsundersøgelser blev der observeret gennemsnitlige stigninger i QTc-intervallet på ~5-8 msec hos patienter, der fik engangsdoser på 34 mg NUPLAZID 34 mg dagligt. Disse data er i overensstemmelse med den profil, der blev observeret i en grundig QT-undersøgelse hos raske forsøgspersoner. Sporadiske QTcF-værdier ≥500 msec og ændring fra baselineværdier ≥60 msec blev observeret hos forsøgspersoner behandlet med NUPLAZID 34 mg; selv om forekomsten generelt var ens for NUPLAZID- og placebogrupperne. Der var ingen rapporter om torsade de pointes eller nogen forskelle i forhold til placebo i forekomsten af andre bivirkninger forbundet med forsinket ventrikulær repolarisering i undersøgelser af NUPLAZID, herunder de patienter med hallucinationer og vrangforestillinger forbundet med PDP .

Farmakokinetik

Pimavanserin udviser dosisproportionel farmakokinetik efter orale enkeltdoser fra 17 til 255 mg (0,5- til 7,5-dobbelt så meget som den anbefalede dosis). Farmakokinetikken for pimavanserin er ens i både studiepopulationen og raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for pimavanserin og den aktive metabolit (N-desmetyleret metabolit) er henholdsvis ca. 57 timer og 200 timer.

Absorption

Den mediane Tmax for pimavanserin var 6 (interval 4-24) timer og var generelt upåvirket af dosis. Biotilgængeligheden af pimavanserin oral tablet og pimavanserinopløsning var stort set identisk. Dannelsen af den vigtigste cirkulerende N-desmethylerede metabolit AC-279 (aktiv) fra pimavanserin sker med en median Tmax på 6 timer.

Givelse af en kapsel på 34 mg en gang dagligt resulterer i plasmakoncentrationer af pimavanserin, der svarer til eksponeringen med to tabletter på 17 mg en gang dagligt.

Effekt af mad

Indtagelse af et fedtholdigt måltid havde ingen signifikant effekt på hastigheden (Cmax) og omfanget (AUC) af pimavanserin-eksponeringen. Cmax faldt med ca. 9 %, mens AUC steg med ca. 8 % ved et fedtrigt måltid.

Distribution

Pimavanserin er stærkt proteinbundet (~95 %) i human plasma. Proteinbindingen syntes at være dosisuafhængig og ændrede sig ikke signifikant over doseringstiden fra dag 1 til dag 14. Efter indgivelse af en enkelt dosis NUPLAZID (34 mg) var det gennemsnitlige (SD) tilsyneladende fordelingsvolumen 2173 (307) L.

Elimination

Metabolisme

Pimavanserin metaboliseres overvejende af CYP3A4 og CYP3A5 og i mindre grad af CYP2J2, CYP2D6 og forskellige andre CYP- og FMO-enzymer. CYP3A4 er det vigtigste enzym, der er ansvarlig for dannelsen af dets vigtigste aktive metabolit (AC-279). Pimavanserin forårsager ikke klinisk signifikant CYP-hæmning eller induktion af CYP3A4. Baseret på in vitro-data er pimavanserin ikke en irreversibel hæmmer af nogen af de vigtigste hepatiske og intestinale humane CYP-enzymer, der er involveret i lægemiddelmetabolismen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4).

Baseret på in vitro-undersøgelser spiller transportører ingen væsentlig rolle i dispositionen af pimavanserin.

AC-279 er hverken en reversibel eller irreversibel (metabolismeafhængig) hæmmer af nogen af de vigtigste hepatiske og intestinale humane CYP-enzymer, der er involveret i lægemiddelmetabolismen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4). AC-279 forårsager ikke klinisk signifikant CYP3A-induktion og forventes ikke at forårsage induktion af andre CYP-enzymer, der er involveret i lægemiddelmetabolismen.

Udskillelse

Omkring 0,55% af den orale dosis på 34 mg 14C-pimavanserin på 34 mg blev elimineret som uændret lægemiddel i urinen og 1,53% blev elimineret i fæces efter 10 dage.

Mindre end 1 % af den indgivne dosis pimavanserin og dets aktive metabolit AC-279 blev genfundet i urinen.

Specifikke populationer

Populations-PK-analyse viste, at alder, køn, etnicitet og vægt ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af pimavanserin. Desuden indikerede analysen, at eksponeringen af pimavanserin hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion svarer til eksponeringen hos patienter med normal nyrefunktion.

Effekten af andre intrinsiske faktorer på pimavanserins farmakokinetik er vist i figur 1 .

Figur 1 : Effekter af intrinsiske faktorer på pimavanserin-farmakokinetik

*Mindre end 10 % af den indgivne dosis NUPLAZID blev genvundet i dialysatet.

Undersøgelser af lægemiddelinteraktioner

CYP3A4-hæmmer

Ketoconazol, en stærk hæmmer af CYP3A4, øgede pimavanserin Cmax med 1,5-dobbelt og AUC med 3-dobbelt. Population PK-modellering og simulering viser, at steady-state eksponering (Cmax,ss og AUCtau) for 10 mg pimavanserin med ketoconazol svarer til eksponeringen for 34 mg pimavanserin alene .

CYP3A4-inducerer: I et klinisk studie, hvor enkeltdoser af 34 mg pimavanserin blev administreret på dag 1 og 22, og 600 mg rifampin, en stærk inducer af CYP3A4, blev givet dagligt på dag 15 til 21, faldt pimavanserin Cmax og AUC med henholdsvis 71 % og 91 % sammenlignet med plasmakoncentrationerne før rifampin. I en simulering med en moderat CYP3A4-inducer (efavirenz) forudsagde fysiologisk baserede farmakokinetiske (PBPK) modeller, at pimavanserin Cmax,ss og AUCtau ved steady state faldt med henholdsvis ca. 60 % og 70 % .

Der er ingen effekt af pimavanserin på farmakokinetikken af midazolam, et CYP3A4-substrat, eller carbidopa/levodopa, som vist i figur 2.

Figur 2 : Effekter af Pimavanserin på farmakokinetikken af andre lægemidler

Dyretoksikologiog/eller farmakologi

Phospholipidose (skummende makrofager og/eller cytoplasmatisk vacuolisering) blev observeret i flere væv og organer hos mus, rotter og aber efter oral daglig indgift af pimavanserin. Forekomsten af fosfolipidose var både dosis- og varighedafhængig. De mest alvorligt angrebne organer var lungerne og nyrerne. Hos rotter var diffus fosfolipidose forbundet med øget vægt i lunger og nyrer, respiratorisk relaterede kliniske tegn, herunder rallende vejrtrækning, besværet vejrtrækning og gispning, renal tubulær degeneration og hos nogle dyr fokal/multifokal kronisk inflammation i lungerne ved eksponeringer ≥10 gange den maksimale anbefalede dosis til mennesker (MRHD) på 34 mg/dag baseret på AUC. Fosfolipidose forårsagede dødelighed hos rotter ved eksponeringer ≥16 gange MRHD på 34 mg/dag baseret på AUC. Den kroniske inflammation i rottelungen var karakteriseret ved minimal til mild fokal kollagenpositiv fibroplasi, som det fremgik af specialiseret farvning. Kronisk inflammation i lungerne blev ikke set hos aber, der blev behandlet i 12 måneder (eksponering 9 gange MRHD). Baseret på eksponeringerne ved det estimerede NOEL-niveau (No Observed Effect Level) for kronisk lungeinflammation hos rotter er der en 5- til 9-dobbelt sikkerhedsmargen efter 6 måneders behandling og en 2- til 4-dobbelt sikkerhedsmargen efter 24 måneders behandling (livslang) sammenlignet med eksponering ved MRHD. Relevansen af disse resultater for risikoen for mennesker er ikke klar.

Kliniske undersøgelser

Effektiviteten af NUPLAZID 34 mg som behandling af hallucinationer og vrangforestillinger i forbindelse med Parkinsons sygdomspsykose blev påvist i et 6-ugers, randomiseret, placebokontrolleret, parallelgruppestudie. I denne ambulante undersøgelse blev 199 patienter randomiseret i et 1:1 forhold til NUPLAZID 34 mg eller placebo en gang dagligt. Undersøgelsespatienterne (mænd eller kvinder og 40 år eller ældre) havde en diagnose af Parkinsons sygdom (PD), der var fastslået mindst 1 år før studiestart, og havde psykotiske symptomer (hallucinationer og/eller vrangforestillinger), der startede efter PD-diagnosen, og som var alvorlige og hyppige nok til at berettige behandling med et antipsykotikum. Ved indgangen skulle patienterne have en MMSE-score (Mini-Mental State Examination) ≥21 og være i stand til at selv at rapportere symptomer. Størstedelen af patienterne var på PD-medicin ved indgangen; denne medicinering skulle være stabil i mindst 30 dage før studiestart og i hele studieperioden.

Den PD-tilpassede skala til vurdering af positive symptomer (SAPS-PD) blev anvendt til at evaluere virkningen af NUPLAZID 34 mg. SAPS-PD er en 9-items skala tilpasset til PD fra Hallucinationer og Vrangforestillinger-domænerne i SAPS. Hvert punkt scorer på en skala fra 0-5, hvor 0 er ingen og 5 repræsenterer alvorlige og hyppige symptomer. Den samlede SAPS-PD-score kan derfor svinge fra 0 til 45, idet højere scorer afspejler en større sygdomsgrad. En negativ ændring i scoren indikerer en forbedring. Den primære effekt blev evalueret på baggrund af ændring fra baseline til uge 6 i SAPS-PD total score.

Som vist i tabel 3, figur 3 og figur 4 var NUPLAZID 34 mg (n=95) statistisk signifikant overlegen i forhold til placebo (n=90) med hensyn til at reducere hyppigheden og/eller sværhedsgraden af hallucinationer og vrangforestillinger hos patienter med PDP, som målt af centrale, uafhængige og blinde bedømmere ved hjælp af SAPS-PD-skalaen. Der blev set en effekt på både hallucinationer og vrangforestillinger komponenterne i SAPS-PD-skalaen.

Tabel 3 : Resultat af primær effektanalyse baseret på SAPS-PD (N=185)

Endpunkt	Behandlingsgruppe	Middelscore ved baseline (SD)	LS Middelændring fra baseline (SE)	Placebo-subtraheret Forskel* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
		Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Hallucinationer‡	NUPLAZID		11.1 (4.58)	-3.81 (0.46)	-2.01 (-3.29, -0.72)
	Placebo		10.0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID		4,8 (3.59)	-1.95 (0.32)	-0.94 (-1.83, -0.04)
		Placebo	4.8 (3.82)	-1.01 (0.32)	—
SD: standardafvigelse; SE: standardfejl; LS Mean: least-squares mean; CI: konfidensinterval. *Difference (lægemiddel minus placebo) i least-squares mean ændring fra baseline. † Statistisk signifikant overlegen i forhold til placebo. ‡Supportiv analyse.

Den effekt af NUPLAZID på SAPS-PD blev forbedret gennem den seks ugers forsøgsperiode, som vist i figur 3.

Figur 3 : SAPS-PD ændring fra baseline gennem 6 ugers samlet undersøgelsesbehandling

Figur 4 : Andel af patienter med forbedring af SAPS-PD-score ved udgangen af uge 6 (N=185)

Motorisk funktion hos patienter med hallucinationer og vrangforestillinger i forbindelse med Parkinsons sygdomspsykose

NUPLAZID 34 mg viste ikke en effekt sammenlignet med placebo på motorisk funktion, som målt ved hjælp af Unified Parkinson’s Disease Rating Scale del II og III (UPDRS del II+III) (Figur 5). En negativ ændring i scoren indikerer en forbedring. UPDRS Parts II+III blev anvendt til at vurdere patientens Parkinsons sygdomstilstand i løbet af den 6 ugers dobbeltblindede behandlingsperiode. UPDRS-score blev beregnet som summen af de 40 elementer fra aktiviteter i dagligdagen og motorisk undersøgelse med et interval fra 0 til 160.

Figur 5 : Ændring af motorisk funktion fra baseline til uge 6 i UPDRS Parts II+III (LSM – SE)