De tre mest almindelige typer hjernetumorer er intrakranielle metastaser, som spreder sig fra andre primære sygdomssteder, meningiomer, som for det meste er godartede, og glioblastoma multiforme (GBM), som er den mest almindelige og dødelige primære ondartede hjernetumor hos voksne. Medianoverlevelsen for GBM efter standardbehandling er ca. 15 måneder fra diagnosetidspunktet. Der findes i øjeblikket ingen kurative behandlingsmuligheder for GBM, og behandlingen omfatter maksimal kirurgisk resektion, strålebehandling (RT) og kemoterapi. Effektiviteten af disse behandlinger er begrænset af den høje frekvens af tumorrecidiv, behandlingsrelateret toksicitet, begyndende resistens over for behandlingen og vedvarende neurologisk forværring. Der er kun få systemiske behandlinger til rådighed for GBM, og temozolomid (TMZ) er det foretrukne kemoterapeutiske middel i første linje, der gives i kombination med RT efter kirurgisk resektion og senere som vedligeholdelsesbehandling1. Tumor Treating Fields (TTFields) er en ny behandlingsform for GBM, som Novocure, en global onkologivirksomhed, har udviklet og været pioner inden for. Behandling med TTFields har vist sig at give betydelige kliniske fordele for GBM-patienter.

Behandlingsmodaliteten TTFields er opfundet af professor Yoram Palti (professor emeritus i fysiologi og biofysik ved Technion Israel Institute of Technology i Haifa, Israel), der opstillede den hypotese, at vekslende elektriske felter i mellemfrekvensområdet kunne forstyrre kræftcelledelingen og forårsage kræftcelledød. Professor Palti argumenterede for, at elektriske felter inden for frekvensområdet 100-300 kHz ville trænge ind i kræftceller, der deler sig hurtigt, og forstyrre vigtige processer og cellestrukturer, hvilket ville føre til apoptotisk celledød. For at afprøve sin hypotese oprettede professor Palti et laboratorium i hjemmet, hvor han med succes påviste, at når de anvendes ved tumorcellespecifikke frekvenser (200 kHz for GBM), forstyrrer vekslende elektriske felter celledelingen, hvilket fører til kræftcelledød, men skåner de raske celler. Opmuntret af disse resultater blev Novocure grundlagt i 2000 og er vokset til en international onkologivirksomhed med mere end 600 ansatte og aktiviteter i USA, Europa og Asien. Med næsten 20 års fortsat forskning har Novocure nået mange vigtige milepæle (fig. 1) og har etableret sig som en innovator inden for onkologi, der er dedikeret til at forbedre livet for mennesker med kræft.

Virkningsmekanisme for TTFields

TTFields er vekslende elektriske felter med lav intensitet og mellemliggende frekvens, der virker på hurtigt delende gliom- og andre kræftceller2,3 , især under metafase, anafase og telofase i mitotisk celledeling. Når der genereres et vekslende elektrisk felt over en kræftcelle, vil ladede molekyler i cellen bevæge sig frem og tilbage, og dipolære molekyler vil rotere. Ved tilstrækkeligt høje frekvenser mindskes sådanne molekylers bevægelighed. Molekyler med et højt elektrisk dipolmoment som f.eks. tubulindimere og septiner er derfor tvunget til at rette sig ind efter retningen af de vekslende elektriske felter (TTFields) under en ensartet feltfordeling, som genereres i cellerne under metafase. Dette forstyrrer mikrotubuli-spindeldannelsen og septinfibrenes lokalisering under metafase, hvilket fører til mitotisk katastrofe, som kan kulminere i mitotisk celledød. Mange af cellerne vil dog være i stand til at gå videre fra metafase til anafase og telofase. I disse faser antager den delende celle en timeglasform, når den begynder at dele sig i to forskellige datterceller, hvilket forårsager et uensartet vekslende elektrisk felt. Dette uensartede felt får polariserede cellekomponenter til at vandre mod de to dattercellers spaltningsfurer (en effekt, der kaldes dielektroforese), og de delende celler er ikke i stand til at dele sig korrekt. Samlet set kan TTFields antimitotiske virkning i sidste ende føre til celledød eller til dannelse af unormale delingsceller med et ujævnt antal kromosomer (fig. 2).

Løbende forskning tyder på, at TTFields også kan hæmme reparation af DNA-skader, forringe den cellulære migration og invasion4 og opregulere autofagi5. De resulterende datterceller udviser forskellige former for celledød, herunder immunogen celledød, hvilket tyder på, at kombinationen af TTFields med immunterapier kan styrke kroppens egen immunitet mod tumorer6. I prækliniske undersøgelser blev der påvist øget følsomhed over for kemoterapi i kombination med TTFields i humane glioblastoma-cellelinjer og i tumormodeller på dyr2,3,7. Der er også rapporteret en synergistisk effekt mellem TTFields og RT, hvilket tyder på, at GBM-patienter kan have gavn af denne kombination8.

TTFieldsbehandling – Optune®-leveringssystemet

TTFields administreres til GBM-patienter ved hjælp af det patientbetjente Optune-apparat til hjemmebrug, som afgiver vekslende elektriske felter gennem transducer arrays, der er placeret på patientens barberede hovedbund. Første og anden generation af Optune-apparater er vist i fig. 3. Andengenerationsapparatet afspejler designforbedringer, der har til formål at forbedre patienternes oplevelse af TTFields-behandlingen. Med en vægt på ca. 1,2 kg (2,7 lbs) gør det lette design det muligt for patienterne at udføre normale daglige aktiviteter, mens de modtager behandling (fig. 3).

Optune-systemet består af to primære komponenter – den elektriske feltgenerator og to par transducer arrays, som leverer felterne ikke-invasivt til tumorområdet. Yderligere designforbedringer omfatter tilgængeligheden af brunfarvede arrays, som er mindre iøjnefaldende. Af kosmetiske årsager kan patienterne skjule arraysene under et tørklæde, en hat eller en paryk. Den bærbare feltgenerator kan drives fra elnettet eller fra et genopladeligt batteri.

Det er vigtigt med en præcis placering af transducerfelterne for at optimere den kliniske effekt af TTFields. Novocure har udviklet NovoTAL-softwaresystemet til optimering af array-layouts baseret på den enkelte patients hovedstørrelse, tumorplacering og data fra magnetisk resonansbilleddannelse for de specifikke egenskaber ved patientens tumor9. Prækliniske undersøgelser viser, at virkningerne af TTFields øges med intensiteten, hvilket understreger det kritiske behov for at forstå, hvordan TTFields intensiteter fordeler sig inden for tumorområdet. Der findes ingen praktiske midler til at måle feltintensiteterne i hjernevæv og tumorer hos patienter, der er under behandling. Simuleringer og modellering er de primære værktøjer til at opnå disse vigtige data (fig. 4). Simuleringsbaserede undersøgelser med realistiske hovedmodeller har vist, at TTFields effektivt trænger ind i hjernen og tumorvævet. Feltfordelingen er heterogen og afhænger af den enkelte patients anatomi, de fysiske egenskaber ved de forskellige vævstyper og tumorens placering10. Placeringen af arrays kan derfor optimeres ved hjælp af NovoTAL-systemet for at levere maksimale feltintensiteter til tumorområdet hos den enkelte patient10,11.

Klinisk udvikling af TTFields til behandling af Glioblastoma multiforme

Første prækliniske data viste, at TTFields standser celleproliferationen i dyretumormodeller og har en additiv behandlingseffekt, når de kombineres med kemoterapi2,3 De opmuntrende resultater af en first-in-man-undersøgelse i forskellige kræftformer førte til iværksættelse af et klinisk pilotforsøg (EF-07) med 20 recidiverende og nydiagnosticerede GBM-patienter i 2004, som validerede gennemførligheden af behandling af GBM med TTFields2,3. Fire af patienterne fra pilotundersøgelsen er stadig i live12. Det efterfølgende kliniske fase III-forsøg EF-11 viste effektiviteten og sikkerheden af TTFields til behandling af recidiverende GBM13 , hvilket resulterede i godkendelse af USA’s Food and Drug Administration (FDA) i 2011.

Stupp et al. rapporterede i 20051 det, der stadig den dag i dag betragtes som den definitive protokol til behandling af nydiagnosticeret GBM – undertiden benævnt Stupp-protokollen. Efter maksimal sikker kirurgisk fjernelse af tumoren fik patienten RT plus TMZ efterfulgt af TMZ-vedligeholdelsesbehandling. Sammenlignet med RT-behandling alene øgede kombinationen af RT og TMZ den samlede medianoverlevelse for GBM-patienter signifikant med 2,5 måneder (den samlede medianoverlevelse var henholdsvis 12,1 måneder og 14,6 måneder), og den toårige overlevelsesrate var 10,4 % for RT alene sammenlignet med 26,5 % for GBM-patienter i behandlingsgruppen RT plus TMZ. På daværende tidspunkt var disse resultater banebrydende.

Novocure iværksatte et andet klinisk fase III-forsøg (EF-14) for nydiagnosticeret GBM for at teste effektiviteten og sikkerheden af TTFields i kombination med vedligeholdelses-TMZ. I 2015 og 2017 offentliggjorde Stupp et al. henholdsvis de foreløbige14 og endelige resultater15 af fase III EF-14-undersøgelsen, der viste, at tilføjelse af TTFields til vedligeholdelsesfasen i Stupp-protokollen yderligere forbedrede den progressionsfri overlevelse (PFS) og den samlede overlevelse (OS) hos nydiagnosticerede GBM-patienter. Tilføjelsen af TTFields til TMZ-vedligeholdelsesbehandling øgede OS signifikant med 4,9 måneder sammenlignet med patienter, der fik TMZ alene (henholdsvis 20,9 måneder og 16,0 måneder)15. Patienterne i EF-14-undersøgelsen havde allerede gennemgået maksimal kirurgisk resektion efterfulgt af RT plus TMZ før indskrivningen, og mediantiden fra diagnose til randomisering var 3,8 måneder for begge grupper. Derfor var median OS for TTFields plus TMZ-gruppen 24,7 måneder fra diagnosetidspunktet. De to- og femårige overlevelsesrater fra randomiseringen for patienter, der fik TTFields plus TMZ, var henholdsvis 43 % og 13 % sammenlignet med 31 % og 5 % for patienter, der fik TMZ alene. Disse data førte til FDA-godkendelse af TTFields-terapi kombineret med TMZ til behandling af nydiagnosticerede GBM-patienter i 2015. Betydningen af disse resultater afspejles af National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines Category 1 anbefaling af TTFields plus TMZ som en standardbehandlingsmulighed for nydiagnosticeret GBM16. En nylig analyse, der anvendte en integreret overlevelsesmodel på resultaterne af EF-14-undersøgelsen17 , viste, at patienter, der blev behandlet med TTFields plus TMZ, havde en inkrementel livstidsoverlevelse på 1,8 år (TTFields plus TMZ, 4,2 år vs. TMZ alene, 2,4 år). Patienter, der var i live i år 2 efter påbegyndt behandling med TTFields, havde en sandsynlighed på 20,7 % for at overleve til år 10.

TTFields’ unikke virkningsmekanisme understreger nøglepunkter vedrørende effektiv administration og klinisk fordel. I modsætning til kemoterapeutiske midler er TTFields kun aktive, mens arraysene er fastgjort til hovedbunden, og de vekslende elektriske felter genereres mellem transducerarraysene. Som en lokalregional og ikke-invasiv målrettet terapi har TTFields den fordel, at man undgår systemiske bivirkninger i forbindelse med kemoterapi og målrettede systemiske terapier. Den primære behandlingsrelaterede bivirkning, som nogle patienter med TTFields oplever, er hudirritation under arraysene, som er forudsigelig og let håndterbar i de fleste tilfælde. Manglen på systemiske bivirkninger gør det muligt at kombinere TTFields med andre terapeutiske metoder med en vis sikkerhed for, at TTFieldsbehandling kan give synergistiske kliniske fordele sammen med målrettede behandlinger uden at forværre de systemiske bivirkninger. Sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) er en fremtrædende bekymring i forbindelse med behandling af hjernetumorer, og kombinationen af TTFields med TMZ havde ingen negativ indflydelse på HRQoL for GBM-patienter med undtagelse af kløende hud18 , en forventet konsekvens af langtidsanvendelsen af transducer arrays på patientens barberede hovedbund. Faktisk var den længere PFS, der blev observeret hos TTFields-behandlede patienter, ledsaget af en længere tid til progressionsrelateret forværring på flere vigtige HRQoL-skalaer.

I modsætning til systemiske kræftbehandlinger virker TTFields kun mod kræftceller, der deler sig hurtigt, mens transducer-arraysene er klæbet fast til hovedbunden, og TTFields er aktive. Derfor er den gennemsnitlige daglige brug af apparatet (eller behandlingscompliance) en afgørende komponent for det kliniske udbytte. I fase III-undersøgelserne af GBM blev der påvist en overlevelsesfordel for patienter med en maksimal månedlig compliance på ≥75 %. Yderligere analyser viste, at overlevelsesresultaterne forbedres fra >50 % compliance, og at patienter, der opnår 90 % compliance, viser maksimal fordel efter fem år med 29,3 % af patienterne stadig i live19.

Løbende TTFields-forskning inden for hjernekræft og andre tumortyper

TTFields er en innovativ behandlingsmodalitet, der er godkendt til både nydiagnosticeret og recidiverende GBM i USA, Europa og Japan. Virkningsmekanismen har relevans for andre kræftformer. Novocure fortsætter med at undersøge brugen af TTFields i en række kræftformer i centralnervesystemet, herunder hjernemetastaser fra ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i det igangværende fase III METIS-forsøg. På baggrund af den vellykkede behandling af GBM undersøges TTFields i en række andre solide tumorer uden for hjernen20. Der er afsluttet kliniske fase II-forsøg i mesotheliom, æggestokkræft, NSCLC og adenocarcinom i bugspytkirtlen. Der er fase III-forsøg i gang med adenokarcinom i bugspytkirtlen og NSCLC. FDA har udpeget TTFields leveringssystem til humanitær brug til behandling af pleural mesotheliom.

Patienterne er fortsat kernen i Novocures arbejde og guider os fremad i vores mål om at levere en ny, sikker og effektiv kræftbehandling, der forlænger overlevelsen, samtidig med at patienternes livskvalitet bevares.