Efter at have indledt sin karriere i 2001 arbejdede Mills med en række modefirmaer, især Wilhelmina Models, hvorfra han startede sit modelliv. I 2004 debuterede Mills som løbebane-model for efterårskollektionerne fra Gucci og Yves Saint Laurent i Milano og Paris. I begyndelsen af 2005 underskrev han en kontrakt med Dolce & Gabbana.

Han har været en fast bestanddel af Dolce & Gabbana, Versace og Michael Kors-shows i mange sæsoner nu. I 2009 optrådte Mills i den nøgne Dolce & Gabbana Anthology Fragrance-kampagne sammen med en række andre etablerede modeller, herunder Claudia Schiffer, Naomi Campbell og Tyson Ballou.

I 2010 optrådte han i Sex and the City 2 over for Kim Cattrall’s karakter, Samantha Jones. Mills blev en af de modeller, der spillede hovedrollen i Lacostes “new look”-kampagne i januar 2011, et anderledes reklamekoncept under den nye tagline “Unconventional Chic”. Reklamerne blev fotograferet af Mert and Marcus og viste modellerne iført de ikoniske hvide Lacoste-poloshirts, der blev båret over smart, sort aftenbeklædning.

I 2011 og 2012 medvirkede Mills i CBS-sitcom’en 2 Broke Girls, hvor han spillede rollen som Robbie, Max’ (Kat Dennings) kæreste. Han lavede også en cameo i Taylor Swifts video fra 2012 til “We Are Never Ever Getting Back Together” som hendes tidligere kærlighedsinteresse.

I 2012 blev Mills rangeret som nummer tre i “The Money Guys” af Models.com I 2013-ranglisten blev han rangeret som nummer fem.

I 2012 spillede Mills med i Candyland, en kortfilm skrevet og instrueret af Jouri Smit. Filmen er en 19 minutter lang kunstfilm, der med ødelæggende effekt viser, i hvor høj grad misbrug af receptpligtig medicin har nået et epidemisk niveau. Filmen er en tavs film, men tavs på den måde, at selvom man kan høre omgivende lyde, kan man ikke høre stemmer.

I 2013 spillede Mills hovedrollen i WRACKED, en kortfilm instrueret af Victoria Mahoney, som han også skrev og medproducerede. Mills spiller Sean, der kommer hjem efter at have afsonet en femårig fængselsdom og må kæmpe med “resterne af et liv, der blev afbrudt”. For denne rolle vandt Mills prisen som bedste skuespiller på Golden Egg Film Festival 2013. Filmen blev også nomineret for bedste kortfilm og bedste birolle (Beau Knapp).

Mills var et af ansigterne i Details’ septembernummer fra 2015, som forside model sammen med 30 andre mandlige topmodeller, der blev fotograferet af Mark Seliger.

I 2018 spillede Mills hovedrollen i The Brave som sergent Joseph “McG” McGuire, sammen med Mike Vogel og Anne Heche. Han spillede en kamplæge, der arbejder i en elitegruppe af efterretningsofficerer fra hæren.

I 2019 spillede Mills hovedrollen i The Enemy Within som specialagent Jason Bragg sammen med Jennifer Carpenter og Morris Chestnut.

I 2020 blev Mills en del af castet i The Falcon and the Winter Soldier.