CLINICAL PHARMACACOLOGY

Virkningsmekanisme: Nimodipin er en calciumkanalblokker. De kontraktile processer i glatte muskelceller er afhængige af calciumioner, som trænger ind i disse celler under depolarisering som langsomme ioniske transmembranstrømme. Nimodipin hæmmer overførslen af calciumioner til disse celler og hæmmer således sammentrækninger af den glatte vaskulære muskulatur. I dyreforsøg havde nimodipin en større virkning på hjernearterier end på arterier andre steder i kroppen, måske fordi det er meget lipofilt, hvilket gør det muligt for det at krydse blod-hjernebarrieren; der er påvist koncentrationer af nimodipin på helt op til 12,5 ng/mL i cerebrospinalvæsken hos nimodipinbehandlede patienter med subarachnoidalblødning (SAH). Den præcise virkningsmekanisme for nimodipin hos mennesker er ukendt. Selv om de kliniske undersøgelser, der er beskrevet nedenfor, viser en gunstig virkning af nimodipin på sværhedsgraden af neurologiske underskud forårsaget af cerebral vasospasme efter SAH, er der ingen arteriografiske beviser for, at lægemidlet enten forhindrer eller lindrer spasmen i disse arterier. Det er imidlertid uvist, om den anvendte arteriografiske metode var tilstrækkelig til at påvise en klinisk betydningsfuld effekt, hvis nogen, på vasospasmer.

Farmakokinetik og metabolisme: Hos mennesker absorberes nimodipin hurtigt efter oral indgivelse, og topkoncentrationer opnås generelt inden for en time. Den terminale eliminationshalveringstid er ca. 8-9 timer, men tidligere eliminationshastigheder er meget hurtigere, svarende til en halveringstid på 1-2 timer; en konsekvens heraf er behovet for hyppig (hver 4. time) dosering. Der var ingen tegn på ophobning, da nimodipin blev givet tre gange om dagen i syv dage. Nimodipin er over 95 % bundet til plasmaproteiner. Bindingen var koncentrationsuafhængig i intervallet fra 10 ng/mL til 10 µg/mL. Nimodipin elimineres næsten udelukkende i form af metabolitter, og mindre end 1 % genfindes i urinen som uændret lægemiddel. Der er blevet identificeret adskillige metabolitter, som alle enten er inaktive eller betydeligt mindre aktive end moderstoffet. På grund af en høj first-pass-metabolisme er biotilgængeligheden af nimodipin i gennemsnit 13 % efter oral indgift. Biotilgængeligheden er væsentligt forøget hos patienter med levercirrose, med Cmax ca. dobbelt så høj som hos normale personer, hvilket gør det nødvendigt at sænke dosis i denne patientgruppe (se DOSERING OG ADMINISTRATION). I en undersøgelse af 24 raske mandlige frivillige forsøgspersoner resulterede indgivelse af nimodipinkapsler efter en standard morgenmad i en 68 % lavere peak plasmakoncentration og 38 % lavere biotilgængelighed i forhold til dosering under fasteforhold.

I en enkelt parallelgruppeundersøgelse med 24 ældre forsøgspersoner (i alderen 59-79 år) og 24 yngre forsøgspersoner (i alderen 22-40 år) var den observerede AUC og Cmax af nimodipin ca. 2 gange højere i den ældre population sammenlignet med de yngre forsøgspersoner efter oral indgift (givet som en enkelt dosis på 30 mg og doseret til steady-state med 30 mg t.i.d. i 6 dage). Den kliniske respons på disse aldersrelaterede farmakokinetiske forskelle blev dog ikke anset for at være signifikant. (Se PRÆCAUTIONER: Geriatrisk brug.)

Kliniske forsøg: Nimodipin har i 4 randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg vist sig at reducere sværhedsgraden af neurologiske underskud som følge af vasospasme hos patienter, der for nylig har haft en subarachnoidalblødning (SAH). I forsøgene blev der anvendt doser fra 20-30 mg til 90 mg hver 4. time, og lægemidlet blev givet i 21 dage i 3 af forsøgene og i mindst 18 dage i det andet. Tre af de fire forsøg fulgte patienterne i 3-6 måneder. Tre af forsøgene undersøgte relativt raske patienter, med alle eller de fleste patienter i Hunt og Hess grad I – III (stort set fri for fokale underskud efter den første blødning), det fjerde forsøg undersøgte meget mere syge patienter, Hunt og Hess grad III – V. To forsøg, et amerikansk og et fransk, havde et lignende design, med relativt ubeskadigede SAH-patienter randomiseret til nimodipin eller placebo. I begge studier blev der foretaget en vurdering af, om et sent udviklende underskud skyldtes spasmer eller andre årsager, og underskuddene blev klassificeret. Begge undersøgelser viste signifikant færre alvorlige underskud, der skyldtes spasmer, i nimodipingruppen; den anden (franske) undersøgelse viste færre spasmerelaterede underskud af alle sværhedsgrader. Der blev ikke set nogen effekt på underskud, der ikke var relateret til spasmer.

En tredje, stor undersøgelse blev udført i Det Forenede Kongerige på SAH-patienter med alle sværhedsgrader (men 89 % var i graderne I-III). Nimodipin blev doseret med 60 mg hver 4. time. Resultaterne blev ikke defineret som spasmerelaterede eller ikke-spasmerelaterede, men der var en signifikant reduktion i den samlede rate af infarkt og alvorligt invaliderende neurologiske resultater efter 3 måneder:

En canadisk undersøgelse indgik langt mere syge patienter, (Hunt og Hess grader III-V), som havde en høj rate af død og invaliditet, og anvendte en dosis på 90 mg hver 4. time, men lignede ellers de to første undersøgelser. En analyse af forsinkede iskæmiske underskud, hvoraf mange skyldes spasmer, viste en betydelig reduktion af spasmerelaterede underskud. Blandt de analyserede patienter (72 nimodipin, 82 placebo) var der følgende resultater.

Når data blev kombineret for de canadiske og britiske undersøgelser, var behandlingsforskellen med hensyn til succesrate (dvs. god bedring) på Glasgow Outcome Scale 25,3 % (nimodipin) versus 10,9 % (placebo) for Hunt og Hess grad IV eller V . Nedenstående tabel viser, at nimodipin har en tendens til at forbedre god bedring hos SAH-patienter med dårlig neurologisk status postictus, samtidig med at antallet af patienter med alvorlig invaliditet og vegetativ overlevelse falder.

Et dosisdifferentieret studie, der sammenlignede doser på 30, 60 og 90 mg, fandt en generelt lav rate af spasmerelaterede neurologiske underskud, men ingen dosis-respons-sammenhæng.