Barker havde planlagt at fortsætte sine studier i medicin, men hans mor meldte ham ind i en tv-transmitteret modelsøgning i The Clothes Show. Han var finalist i showet, hvilket startede hans modelkarriere. Han stod model i omkring 10 år i London, Milano, Paris og New York City. Som ung model observerede han, at modebranchen var under forandring – at “modellerne blev mindre og mindre, og at en 6’4″ velbygget mandlig model ikke solgte sig”. I 1996 gik han fra at være model til modefotograf.

Barker åbnede et fotostudie, StudioNB, i Manhattans nu fashionable Meatpacking District. Han har fotograferet redaktionelle artikler for GQ, Interview, Seventeen, Town & Country (magasin), Lucky, Tatler og Cover samt reklamekampagner for Land’s End, Leviev, Nicole Miller, Nine West, Ted Baker, Jordache, Pamella Rolland, Beefeater, Ford og Sony.

Barker var dommer i 17 omgange i Tyra Banks’ realityshow America’s Next Top Model. Han var også dommer ved Miss America-konkurrencen i 2007 og Miss Universe-konkurrencen i 2012. Han er executive producer af den fotobaserede realitykonkurrence The Shot på VH1. I 2013 blev Barker vært for The Face.

Barker optrådte som fotograf i den tredje cyklus af Canada’s Next Top Model og i episode 10 af den første cyklus af New Zealand’s Next Top Model. Han optrådte som gæstedommer og fotograf i første afsnit af Mexico’s Next Top Model og gæsteoptrådte i andet afsnit af Benelux’ Next Top Model.

Hans debut som instruktør var en dokumentarfilm, som han også producerede, og som hed A Sealed Fate? Den blev efterfulgt af Generation Free og Haiti: Hunger and Hope, som er lavet i samarbejde med The Humane Society of the United States, Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation og Edeyo Foundation for at sætte fokus på deres respektive problemer. Barker er også kendisambassadør for Make-A-Wish Foundation, Do Something, The United Nation Foundation’s Girl Up-initiativ og kampagneskytte for Fashion Targets Breast Cancer.

Barker er talsmand for prominente mærker, herunder Microsoft, Sony, Crest White Strips og Nine West. Han optrådte sammen med Justin Timberlake og Peyton Manning i Sony’s nationale reklamekampagne i 2010. Han har optrådt på tv og i spillefilm og har været vært og præsentant ved events. Barker optrådte som kendisdommer ved Miss America-kåringen i 2008 og havde cameo-roller i flere tv-serier, herunder The Young and the Restless, Privileged, Stylista, Style Her Famous og Ugly Betty, samt en cameo-rolle i spillefilmen Arthur (2011) med Jennifer Garner, Russell Brand, Nick Nolte og Helen Mirren. Han har været vært og optrådt ved mange begivenheder, herunder Emmy-uddelingen i 2007, 2008 og 2010 på Fox Broadcasting Company, Go Green-galas i New York City i 2008 og 2009, Genesis Awards og Global Fashion Awards i 2010. I 2017 blev Barker New Zealands vinhus Invivo’s officielle “glambassadør” Barker udgav en bog om skønhed, Nigel Barker’s Beauty Equation: Revealing a Better and More Beautiful You, udgivet i september 2010 af Abrams Image. Bogen guider læseren gennem en række selvportrætter og dagbogsudfordringer for at hjælpe dem med at opdage deres indre skønhed ved at opbygge selvtillid og selvværd og derved forbedre deres ydre skønhed.

I 2009 åbnede Barker en fotoudstilling, Haiti: Hunger and Hope, på Milk Gallery i New York City. Hans arbejde i Haiti indbragte ham en nominering til en Do Something with Style Award fra VH1 Do Something Awards. Prisshowet, der produceres af Vh1, er dedikeret til at hædre folk, der gør noget godt, og drives af Do Something, en organisation, der har til formål at styrke, fejre og inspirere unge mennesker.

Barker samarbejdede med Taylor Swift om at fotografere en fotobog af hende med titlen 8 hours, som fik sin debut i november 2012. I september 2013 fotograferede Barker Nadia Lacka, Liliane Ferrarezi, Jordan & Zac Stenmark i ‘Bedtime Stories’, der blev bragt i septembernummeret af Numero Russia.

I 2016 var han en af gæstedommerne i finalen af Miss USA 2016 i T-Mobile Arena, Las Vegas, Nevada, USA. Ligeledes i 2016 indgik Barker et samarbejde med Adorama om en ny webserie, “Top Photographer”, som var inspireret af “Top Model”. Sæsonens vinder blev Academy of Art University-alumneren Scott Borrero.

I 2017, 2018 og 2019 deltog han i Holland’s Next Top Model (cyklus 10-12) som dommer. I 2018 var han med i dommerpanelet for den første sæson af Curvy Supermodel, spin-off’en af Holland’s Next Top Model.