Materialet nedenfor opsummerer artiklen Activity Patterns in the Neuropil of Striatal Cholinergic Interneurons in Freely Moving Mice Represent Their Collective Spiking Dynamics, offentliggjort den 4. januar 2019 i eNeuro og forfattet af Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson og Joshua A. Goldberg.
Live-billeddannelse af neuronale populationer afslører ofte et baggrundssignal, der opsluger signalet fra de enkelte neuroner. Typisk afvises dette baggrundssignal som uinformativt eller som et epifænomen. Vi afbildede i frit bevægende mus acetylcholin-frigivende (cholinergiske) interneuroner i striatum, der spiller en kritisk rolle i basalgangliernes funktion og dysfunktion i bevægelsesforstyrrelser. Det er vigtigt, at disse interneuroner giver anledning til et meget tæt neuropil af fine neuronale processer, der fylder striatum. Under disse omstændigheder afslørede vores analyse, at baggrundssignalet, der stammer fra neuropilen, repræsenterer en “middelfelt”-aflæsning af den kollektive tilbagevendende aktivitet af kolinerge interneuroner. Således fungerer neuropilsignalet som en fysiologisk aflæsning af netværkets tilstand.
I over et halvt århundrede har klinikere og forskere vidst, at en forstyrrelse af den såkaldte balance mellem acetylcholin og dopamin, der frigives i det område af hjernen, der kaldes striatum, er et centralt patologisk korrelat af forskellige bevægelsesforstyrrelser som Parkinsons sygdom og Huntingtons sygdom. Denne ubalance blev udledt af biokemiske og histologiske undersøgelser af striatum. Der har imidlertid manglet beviser for en sådan ubalance i den fysiologiske aktivitet af hjernekredsløb.
Det er først for nylig, at billeddannelses- og molekylære teknikker har gjort det muligt for os at se direkte på aktiviteten af dopamin- og acetylcholin-kredsløb i frit bevægelige mus. Vi kan nu målrette specifikke neuronaltyper, såsom kolinerge interneuroner, med genetisk kodede fluorescerende markører og visualisere deres aktivitet med små og ekstremt lette fluorescerende mikroendoskoper, der er anbragt på musenes hoveder. Vi håbede, at vi med denne teknologi kunne overvåge aktiviteten af kolinerge interneuroner og begynde at forstå, hvordan acetylcholin frigives i striatum hos frit bevægelige mus.
Selv om vi observerede signaler fra individuelle neuroner, var det slående ved vores striatal billeddannelse hos de frit bevægelige mus det baggrundssignal fra neuropilet, der omgiver dem. Det syntes at “lyse op” i anfald af lysende fluorescens, der ofte var langt lysere end signalerne fra de enkelte neuroner. Desuden var dette baggrundssignal meget synkront og korreleret på tværs af store områder af den striatale neuropil. Det mest mærkelige resultat var imidlertid, at neuropilsignalet – selv om det klart var forbundet med signalerne fra de enkelte cellekroppe – både gik forud for disse signaler og aftog hurtigere end dem.
Hvad kunne forklare den hurtigere kinetik af neuropilsignalet, og hvorfor det gik forud for signalerne fra de enkelte neuroner? Desuden, hvad er betydningen af det synkrone neuropilsignal? En mulighed er, at baggrundssignalet repræsenterer synaptisk input til kolinerge interneuroner, som går forud for deres respons. Det faktum, at baggrundssignalet er rumligt synkront, kan betyde, at kolinerge interneuroner er synkront engageret af fælles input. I dette tilfælde kan neuropilsignalet betragtes som et feed-forward-signal. Alternativt kan baggrundssignalet repræsentere summen af de aktionspotentialer, der udsendes af et netværk af kolinerge interneuroner. Disse aktionspotentialer spredes formodentlig i hele neuropil. I dette tilfælde bør neuropilsignalet betragtes som et feedback- eller tilbagevendende kolinergt netværkssignal.
Ved at kombinere avancerede billeddannelses- og optogenetiske teknikker kunne vi vise, at selv om neuropilsignalet går forud for signalerne fra de enkelte neuroner, repræsenterer det ikke input. Det repræsenterer snarere et populationsgennemsnit af den samtidige aktivering af mange kolinerge interneuroner, hvoraf de fleste har cellekroppe, der er placeret uden for mikroendoskopets synsfelt (f.eks. i dybere regioner af striatum). Deres neurale aktivitet kan imidlertid observeres i synsfeltet, fordi når aktionspotentialer udløses i nærheden af deres cellekroppe, bevæger de sig langs axonet såvel som langs dendriterne i en proces, der kaldes back-propagation. Processen har fået dette navn, fordi retningen tilsyneladende går tilsyneladende “imod” den normale informationsstrøm i neuronet, som skal gå fra dendritter til axon og ikke omvendt.
Da de dendritiske og axonale arborer af kolinerge interneuroner, der udgør det kolinerge neuropil, er usædvanligt tætte og volumenfyldte, bidrager aktionspotentialer fra hele striatum til det baggrundssignal, der observeres i synsfeltet. Den hurtigere kinetik i neuropilsignalet skyldes neuronal biofysik, der dikterer, at signaler stiger og aftager hurtigere i neuronale processer med mindre diameter.
Hvis neuropilsignalet repræsenterer en gennemsnitlig populationsaktivitet, ville man så ikke forvente at finde, at cellekropssignalerne går forud for det gennemsnitlige signal i halvdelen af tilfældene? Svaret er nej. Neuropilsignalet repræsenterer en proces med neuronal rekruttering, så det er usandsynligt, at neuronerne i synsfeltet er blandt de første rekrutterede. Desuden, da vi afbildede overfladiske lag af striatum, og rekrutteringen af kolinerge interneuroner højst sandsynligt stammer fra de dybere regioner af striatum, forventes overfladiske interneuroner først at blive rekrutteret senere.
Naturen “middelfelt” af neuropil signalet minder om andre velkendte fysiologiske aflæsninger af populationsaktivitet, såsom det lokale feltpotentiale (LFP), som også er berømt synkront på tværs af store afstande i hjernen. Et af de spændende dynamiske træk ved LFP-signalerne er, at det er blevet vist, at de giver anledning til bevægelige aktiveringsbølger. Vi er i øjeblikket ved at undersøge neuropilsignalet for at se, om det også afslører sådanne organiserede spatiotemporale strukturer i aktiveringen af kolinerge interneuroner, især i lyset af vores hypotese om, at rekrutteringen af kolinerge interneuroner begynder i dybere regioner i striatum og spreder sig derfra.
Når vi har afsløret kilden til det kolinerge neuropilsignal, er spørgsmålet stadig tilbage: Hvordan ved vi, at neuropilsignalet er andet end et epifænomen? Fremtidige undersøgelser vil fastslå, hvordan det kolinerge neuropilsignal svarer på en meningsfuld måde til medfødt eller indlært, motorisk eller associativ adfærd hos mus. Desuden kunne en sådan robust aflæsning af striatal kolinerge aktivitet (muligvis matchet med en sammenlignelig robust aflæsning af striatal dopaminerge aktivitet) måske en dag tjene som en biomarkør til kvantificering af den berømte dopamin-acetylkolin ubalance i bevægelsesforstyrrelser.
Besøg eNeuro for at læse den originale artikel og udforske andet indhold. Læs andre resuméer af JNeurosci- og eNeuro-artikler i Neuronline-samlingen SfN Journals: Resuméer af forskningsartikler.
Aktivitetsmønstre i neuropil af striatal kolinerge interneuroner i frit bevægende mus repræsenterer deres kollektive spiking-dynamik. Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson, og Joshua A. Goldberg. eNeuro Jan 2019, 6 (1) ENEURO.0351-18.2018; DOI: https://doi.org/10.1523/ENEURO.0351-18.2018
Om forfatteren
