Historisk perspektiv

Feltet neuroendokrinologi har udvidet sig fra sit oprindelige fokus på hypothalamus’ kontrol af hypofysehormonsekretion til at omfatte flere gensidige interaktioner mellem centralnervesystemet (CNS) og de endokrine systemer i kontrollen af homøostase og fysiologiske reaktioner på miljømæssige stimuli. Selv om mange af disse begreber er relativt nye, blev det intime samspil mellem hypothalamus og hypofysen anerkendt for mere end et århundrede siden. I slutningen af det 19. århundrede beskrev klinikere, herunder Alfred Fröhlich, f.eks. en fedme- og infertilitetstilstand, der blev betegnet adiposogenital dystrofi, hos patienter med sellartumorer.1 Denne tilstand blev efterfølgende kendt som Fröhlichs syndrom og var oftest forbundet med ophobning af overdreven subkutant fedt, hypogonadotrofisk hypogonadisme og væksthæmning.

Hvorvidt dette syndrom skyldtes en skade på selve hypofysen eller på den overliggende hypothalamus var yderst kontroversielt. Flere ledere inden for endokrinologi, herunder Cushing og hans kolleger, hævdede, at syndromet skyldtes en forstyrrelse af hypofysen.2 Der begyndte imidlertid at samle sig eksperimentelle beviser for, at hypothalamus på en eller anden måde var involveret i kontrollen af hypofysen. F.eks. viste Aschner hos hunde, at præcis fjernelse af hypofysen uden beskadigelse af den overliggende hypothalamus ikke resulterede i fedme.3 Senere viste Detherington og Ranson i banebrydende undersøgelser, at stereotaktisk destruktion af den mediale basale hypothalamus med elektrolytiske læsioner, som skånede hypofysen, resulterede i sygelig fedme og neuroendokrine forstyrrelser svarende til dem hos de patienter, der blev beskrevet af Fröhlich.4 Denne og efterfølgende undersøgelser fastslog klart, at en intakt hypothalamus er nødvendig for normal endokrin funktion. De mekanismer, hvormed hypothalamus var involveret i den endokrine regulering, forblev imidlertid uafklarede i de følgende år. Vi ved nu, at fænotyperne Fröhlichs syndrom og det ventromediale hypothalamiske læsionssyndrom sandsynligvis skyldes dysfunktion eller ødelæggelse af centrale hypothalamiske neuroner, der regulerer hypofysehormonsekretion og energihomeostase.

Feltet neuroendokrinologi tog et stort skridt fremad, da flere grupper, især Ernst og Berta Scharrer, erkendte, at neuroner i hypothalamus var kilden til de axoner, der udgør neurallappen (se “Neurosekretion”). Den hypothalamiske kontrol af den forreste hypofyse forblev imidlertid uklar. Popa og Fielding identificerede f.eks. de hypofyseportalkar, der forbinder hypothalamus’ median eminence og den forreste hypofyse.5 Selv om de værdsatte det faktum, at dette vaskulatur udgjorde en forbindelse mellem hypothalamus og hypofysen, antog de på det tidspunkt, at blodet strømmede fra hypofysen op til hjernen. Anatomiske undersøgelser af Wislocki og King støttede ideen om, at blodstrømmen gik fra hypothalamus til hypofysen.6 Senere undersøgelser, herunder Geoffrey Harris’ banebrydende arbejde, fastslog blodstrømmen fra hypothalamus ved den mediane eminens til den forreste hypofyse.7 Dette understøttede konceptet om, at hypothalamus indirekte kontrollerede hypofysens forreste hypofysefunktion og førte til den nu accepterede hypofyse-portale kemotransmitterhypotese.

Serfølgende har flere vigtige undersøgelser, især dem fra Schally og kolleger og Guillemin-gruppen, fastslået, at hypofysens forreste hypofyse kontrolleres nøje af hypothalamus.8,9 Begge grupper identificerede flere putative peptidhormonfrigivende faktorer (se senere afsnit). Disse grundlæggende undersøgelser resulterede i tildelingen af Nobelprisen i medicin i 1977 til Andrew Schally og Roger Guillemin. Vi ved nu, at disse frigivende faktorer er det grundlæggende led mellem CNS og kontrollen af den endokrine funktion. Desuden er disse neuropeptider i høj grad bevaret på tværs af arter og er afgørende for reproduktion, vækst og metabolisme. Anatomi, fysiologi og genetik for disse faktorer udgør en stor del af dette kapitel.

I løbet af de sidste 4 årtier er arbejdet inden for neuroendokrinologi fortsat med at gøre fremskridt på flere fronter. Kloning og karakterisering af de specifikke G-protein-koblede receptorer (GPCR’er), der anvendes af de hypothalamiske frigivende faktorer, har hjulpet med at definere de signalmekanismer, der anvendes af de frigivende faktorer. Karakterisering af fordelingen af disse receptorer har generelt vist, at receptorerne udtrykkes i hjernen og i andre perifere væv end hypofysen, hvilket taler for flere fysiologiske roller for de neuropeptidfrigivende faktorer. Endelig er der sket enorme fremskridt i vores forståelse af både regulerende neuronale og humorale input til de hypofyseotrope neuroner.

Det adipostatiske hormon leptin, der blev opdaget i 1994,10 er et eksempel på en humoral faktor, der har dybtgående virkninger på flere neuroendokrine kredsløb.11 En reduktion i cirkulerende leptin er ansvarlig for undertrykkelse af skjoldbruskkirtlen og reproduktionsaksen under sultreaktionen. Den efterfølgende opdagelse af ghrelin12 , et mavepeptid, der regulerer appetitten og også virker på flere neuroendokrine akser, viser, at der stadig er meget at lære om reguleringen af de hypothalamiske frigørelseshormoner. Traditionelt har det været ekstremt vanskeligt at studere genekspressionen af frigørelsesfaktor eller den specifikke regulering af neuronerne med frigørelsesfaktor på grund af deres lille antal og i nogle tilfælde deres diffuse fordeling. Transgene forsøg har frembragt mus, hvor ekspression af fluorescerende markørproteiner er blevet specifikt rettet mod gonadotropinfrigivende hormon (GnRH)-neuroner13 og buede pro-opiomelanocortin (POMC)-neuroner14 , blandt mange andre. Denne teknologi vil gøre det muligt at foretage detaljerede undersøgelser af hypothalamiske neuroners elektrofysiologiske egenskaber i den mere oprindelige kontekst af skivepræparater eller organotypiske kulturer.

Men selv om en stor del af neuroendokrinologien har fokuseret på hypothalamiske frigørelsesfaktorer og deres kontrol af reproduktion, vækst, udvikling, væskebalance og stressrespons gennem deres kontrol af hypofysehormonproduktionen, er begrebet neuroendokrinologi kommet til at betyde studiet af interaktionen mellem det endokrine system og nervesystemet i forbindelse med regulering af homøostase. Neuroendokrinologien er imidlertid blevet udvidet yderligere, fordi forskellige områder inden for grundforskning ofte har været af afgørende betydning for forståelsen af det neuroendokrine system og derfor er blevet støttet af dets forskere. Disse områder omfatter undersøgelser af neuropeptidstruktur, -funktion og virkningsmekanisme, neural sekretion, hypothalamisk neuroanatomi, GPCR-struktur, -funktion og -signalering, transport af stoffer til hjernen og hormoners virkning på hjernen. Desuden omfatter homøostatiske systemer ofte integrerede endokrine, autonome og adfærdsmæssige reaktioner. I mange af disse systemer (f.eks. energihomeostase, immunfunktion) er de klassiske neuroendokrine akser vigtige, men ikke autonome veje, og disse emner studeres også ofte i forbindelse med neuroendokrinologi.

I dette kapitel præsenteres begreberne neural sekretion, neuroanatomien af den hypothalamisk-hypofysære enhed og de CNS strukturer, der er mest relevante for kontrollen af neurohypofysen og adenohypofysen. Derefter beskrives hver enkelt klassisk hypothalamus-hypofyse-akse, herunder en gennemgang af immunsystemet og dets integration med den neuroendokrine funktion. Endelig gennemgås patofysiologien ved forstyrrelser i den neurale regulering af den endokrine funktion. Neuroendokrinologien i forbindelse med energihomeostase behandles i sin helhed i kapitel 35.