KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Human BNP (hBNP) udskilles af det ventrikulære myokardie som reaktion på stræk og findes i flere isoformer i det menneskelige legeme. Forhøjede niveauer af BNP er blevet forbundet med avanceret hjertesvigt og anses for at være en kompensationsmekanisme i denne sygdom. Human BNP binder sig til den partikulære guanylatcyklase-receptor i vaskulære glatte muskel- og endotelceller, hvilket fører til øgede intracellulære koncentrationer af guanosin 3’5′-cyklisk monofosfat (cGMP) og afslapning af glatte muskelceller.Cyklisk GMP tjener som en anden budbringer til at udvide vener og arterier.Nesiritid har vist sig at slappe af i isolerede humane arterielle og venøse vævspræparater, der var prækontraheret med enten endothelin-1 eller den alfa-adrenerge agonist, phenylephrin.

Hos dyr havde nesiritid ingen virkninger på kardielkontraktilitet eller på målinger af kardielektrofysiologi, såsom atriel og ventrikulær effektiv refraktærtid eller atrioventrikulær knudeledning.

Farmakodynamik

Med et doseringsregime af NATRECOR på 2 mcg/kg IV bolusefterfulgt af en intravenøs infusionsdosis på 0,01 mcg/kg/min, opsummerer tabel 4 og figur 3 ændringerne i VMAC-forsøget i PCWP og andre mål i løbet af de første 3 timer.

Tabel 4: Gennemsnitlig hæmodynamisk ændring fra baseline iVMAC-undersøgelsen

Effekter efter 3 timer	Placebo (n=62)	Nitroglycerin (n=60)	NATRECOR (n=124)
Pulmonalt kapillært kildetryk (mm Hg)	-2.0	-3,8	-5,8†
	Det højre atriale tryk (mm Hg)	0,0	-2.6	-3,1†
Kardialt indeks (L/min/M2)	0,0	0,2	0,2	0.1
Mediepulmonalarterietryk (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Systemisk vaskulær modstand (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Systolisk blodtryk* (mm Hg)	-2.5	-5,7†	-5,6†
* Baseret på alle behandlede patienter: placebo n=142,nitroglycerin n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 i forhold til placebo

Figur 3: PCWP gennem 3 timer i VMAC

Med dette doseringsregime opnås 60 % af 3-timers effekten påPCWP-reduktionen inden for 15 minutter efter bolus, og 95 % af 3-timers effekten nås inden for 1 time. Ca. 70 % af 3-timers effekten på SBP-reduktion opnås inden for 15 minutter. Den farmakodynamiske (PD) halveringstid for indtræden og udligning af den hæmodynamiske effekt af NATRECOR er længere, end hvad PK-halveringstiden på 18 minutter ville forudsige. Længere infusioner kan overdrive diskrepansen mellem virkningerne af start- og afbrydelsestidspunktet. For eksempel blev der hos patienter, der udviklede symptomatisk hypotension i VMAC-forsøget (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure), observeret halvdelen af genoprettelsen af SBP mod baselineværdien efter ophør eller reduktion af dosis af NATRECOR i løbet af ca. 60 minutter. Når der blev infunderet højere doser af NATRECOR, var varigheden af hypotension undertiden flere timer.

Der blev ikke observeret nogen rebound-stigning til niveauer over baselinetilstanden. Der var heller ingen tegn på takyfylakse over for de hæmodynamiske virkninger af NATRECOR i de kliniske forsøg.

I VMAC-forsøget, hvor brugen af diuretika ikke var begrænset, var den gennemsnitlige ændring i volumenstatus (output minus input) i løbet af de første 24 timer i nitroglycerin- og NATRECOR-grupperne ens: henholdsvis 1279 ±1455 mL og 1257 ± 1657 mL.

Farmakokinetik

Distribution

I patienter med hjertesvigt (HF) udviser NATRECOR, der administreres intravenøst ved infusion eller bolus, bifasisk disposition fra plasmaet. Den gennemsnitlige terminale eliminationshalveringstid (t½) for nesiritid er ca. 18 minutter og var forbundet med ca. 2/3 af arealet under kurven (AUC). Den gennemsnitlige indledende eliminationsfase blev anslået til at være ca. 2 minutter. Hos disse patienter blev det gennemsnitlige fordelingsvolumen i det centrale kompartment (Vc) af nesiritid anslået til at være 0,073 L/kg, det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen (Vss) var 0,19 L/kg, og meanclearance (CL) var ca. 9,2 ml/min/kg. Ved steady state stiger plasma-BNP-niveauerne fra de endogene basisniveauer med ca. 3 gange til6 gange med NATRECOR-infusionsdoser fra 0,01 til 0,03 mcg/kg/min.

Metabolisme og udskillelse

Mekanismen for eliminering af nesiritid er ikke blevet undersøgt specifikt hos mennesker.

Særlige befolkningsgrupper

Renal svækkelse

Kliniske data tyder på, at dosisjustering ikke er påkrævet hos patienter med nedsat nyrefunktion. Virkningerne af nesiritid på PCWP, hjerteindeks (CI) og systolisk blodtryk (SBP) var ikke signifikantforskellige hos patienter med kronisk nedsat nyrefunktion (baseline serumkreatinin varierende fra 2 mg/dL til 4,3 mg/dL) og patienter med normal nyrefunktion.

Kropsvægt

De populationsfarmakokinetiske (PK) analyser, der blev udført for at bestemme virkningerne af demografiske og kliniske variabler på PK-parametre, viste, at clearance af nesiritid er proportional med kropsvægten, hvilket understøtter administrationen af vægtjusteret dosering af nesiritid (dvs,administration på basis af mcg/kg/min).

Alder, køn, race/etnicitet

Nesiritids clearance blev ikke påvirket signifikant af alder, køn eller race/etnicitet.

Sværhedsgrad af HF

Nesiritid clearance blev ikke påvirket signifikant afbaseline endogen hBNP-koncentration, sværhedsgrad af HF (som angivet vedbaseline PCWP, baseline CI eller New York Heart Association-klassifikation).

Virkninger af samtidig medicinering

Ko-administration af NATRECOR med enalapril havde ikke signifikante virkninger på PK af NATRECOR. PK-effekten af samadministration af NATRECOR med andre IV vasodilatatorer såsom nitroglycerin,nitroprussid, milrinon eller IV ACE-hæmmere er ikke blevet evalueret. Under kliniske undersøgelser blev NATRECOR administreret samtidig med andre lægemidler, herunder: diuretika, digoxin, orale ACE-hæmmere, antikoagulantia, orale nitrater, statiner, klasse III antiarytmiske midler, betablokkere, dobutamin, calciumkanalblokkere, angiotensin II-receptorantagonister og dopamin.Selv om ingen PK-interaktioner blev specifikt vurderet, syntes der ikke at være tegn på klinisk signifikante PK-interaktioner.

Kliniske undersøgelser

NATRECOR er blevet undersøgt i 11 kliniske forsøg, herunder4505 patienter med HF (NYHA-klasse II-III 56 %, NYHA-klasse IV 27 %; gennemsnitsalder 64 år, kvinder 32 %). Der var seks randomiserede, multicenter, placebo- eller aktivt kontrollerede undersøgelser (sammenlignende midler omfattede nitroglycerin,dobutamin, milrinon, nitroprussid eller dopamin), hvor 4269 patienter med dekompenseretHF modtog kontinuerlige infusioner af NATRECORi doser fra 0,01 til 0,03mcg/kg/min. Af disse patienter fik størstedelen (n=3358, 79 %) NATRECOR-infusionen i mindst 24 timer; 2182 (51 %) fik NATRECOR i 24 til 48 timer, og 1176 (28 %) fik NATRECOR i mere end 48 timer.

I de første fem af disse seks kontrollerede forsøg blev NATRECOR anvendt alene eller i forbindelse med andre standardbehandlinger,herunder diuretika (79 %), digoxin (62 %), orale ACE-hæmmere (55 %),antikoagulantia (38 %), orale nitrater (32 %), statiner (18 %), klasse III-antiarytmika (16 %), betablokkere (15 %), dobutamin (15 %), calciumkanalblokkere (11 %), angiotensin II-receptorantagonister (6 %) og dopamin (4 %).

I ASCEND-HF-forsøget (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure) blev NATRECOR anvendt alene eller i forbindelse med andre standardbehandlinger. De fleste patienter (99,4 %) fik diuretisk medicin i forbindelse med NATRECOR, og det mest anvendte diuretikum var furosemid (55 %). Følgende standardbehandlinger blev anvendt hos ≥2 % af patienterne: betablokkere (72 %), aspirin (64 %); orale

ACE-hæmmere (60 %), statiner (50 %), aldosteronantagonister (48 %), digoxin/digitalisglykosid (39 %), orale eller topiske nitrater (30 %), orale antikoagulantia (29 %), clopidogrel/thienopyridin (21 %), angiotensinreceptorantagonister (19 %), antiarytmiske midler (16 %), IV nitroglycerin (16 %); calciumkanalblokkere (13%), hydralazin (11%), dobutamin (8%), dopamin (5%), alfablokker (4%), IV opiater (5%) og NSAID’er (4%). Følgende standardbehandlinger blev anvendt hos <2 % af patienterne: COX2-hæmmere, milrinon, epinephrin, levosimendan, nitroprussid, noradrenalin, phenylephrin og vasopressin.

NATRECOR er blevet undersøgt hos en bred vifte af patienter,herunder ældre (53% >65 år), kvinder (33%), minoriteter (17%sort) og patienter med en historie af betydelige morbiditeter såsomhypertension (71%), tidligere myokardieinfarkt (38 %), diabetes (43 %), atrieflimren/flattere (37 %), ventrikulær takykardi/flimren (10 %) og bevaret systolisk funktion (20 %). I andre forsøg end ASCEND-HFtrial blev NATRECOR også undersøgt hos patienter med ikke-begrænset ventrikulær takykardi (25 %) og patienter med akut koronarsyndrom mindre end 7 dage før NATRECORs start (4 %).

VMAC-forsøget (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) var en randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse af 489 patienter (246 patienter, der krævede et højre hjertekateter, 243 patienter uden højre hjertekateter), som krævede indlæggelse til behandling af åndenød i hvile på grund af akut dekompenseret HF. Undersøgelsen sammenlignede virkningerne af NATRECOR, placebo og IV nitroglycerin, når det blev tilføjet til baggrundsbehandling (IV og orale diuretika, ikke-IV hjertemedicin, dobutamin og dopamin). Patienter med akut koronarsyndrom, bevaret systolisk funktion, arytmi og nedsat nyrefunktion blev ikke udelukket. De primære endepunkter i undersøgelsen var ændringen fra baseline i PCWP og ændringen fra baseline i patienternes dyspnø, vurderet efter tre timer. Der blev også lagt stor vægt på forekomsten og persistensen af hypotension i betragtning af nesiritids relativt lange (sammenlignet med nitroglycerin) PK- og PD-halveringstid.

NATRECOR blev administreret som en 2 mcg/kg bolus over ca. 60 sekunder, efterfulgt af en kontinuerlig fast dosisinfusion på 0.01 mcg/kg/min.Efter den 3 timers placebokontrollerede periode overgik patienter, der fik placebo, til dobbeltblindet aktiv behandling med enten NATRECOR eller nitroglycerin.Nitroglycerindosis blev titreret efter lægens skøn. En undergruppe af patienter i VMAC-forsøget med central hæmodynamisk overvågning, som blev behandlet med NATRECOR (62 ud af 124 patienter), fik tilladelse til at øge dosis af NATRECOR efter de første 3 timers behandling, hvis PCWP var ≥20 mm Hg og SBP var ≥100 mm Hg. Dosisforøgelser på en bolus på 1 mcg/kg efterfulgt af en forøgelse af infusionsdosis med 0,005 mcg/kg/min blev tilladt hver 3. time, op til en maksimal dosis på 0,03 mcg/kg/min. I alt fik 23 patienter i denne undergruppe dosis af NATRECOR øget i VMAC-undersøgelsen.

I VMAC-undersøgelsen rapporterede patienter, der fik NATRECOR, en større forbedring af deres dyspnø efter 3 timer end patienter, der fik placebo (p=0,034).

I dosis-responsundersøgelsen rapporterede patienter, der fik begge doser af NATRECOR, større forbedring af dyspnø efter 6 timer end patienter, der fik placebo.

NATRECOR blev også undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallelgrupperet multicenterforsøg, der evaluerede virkningen og sikkerheden af NATRECOR sammenlignet med placebo hos patienter med ADHF,ASCEND-HF-undersøgelsen. Undersøgelsen var opdelt i en screeningsfase, en dobbeltblind behandlingsfase og en opfølgningsfase, herunder et besøg på dag 30 og en telefonisk kontakt på dag 180. Patienter, der kvalificerede sig til undersøgelsen, var ≥18år, indlagt til behandling af ADHF eller diagnosticeret med ADHF inden for 48 timer efter at være blevet indlagt af en anden grund. De blev randomiseret til at modtage enten NATRECOR som en kontinuerlig IV-infusion på 0,010 mcg/kg/min med eller uden en indledende bolus på 2 mcg/kg (efter lægens skøn) eller en matchende placebo-bolus og -infusion.

Det primære mål med ASCEND-HF var at evaluere, om behandling med NATRECOR sammenlignet med placebo forbedrede patientresultaterne (målt ved en reduktion i sammensætningen af HF-rehospitalisering og dødelighed af alle årsager fra randomisering til og med dag 30) eller HF-symptomer (målt ved patientens selvvurderede Likert dyspnø-skala, som omfattede MarkedlyBetter, Moderat bedre, minimalt bedre, ingen ændring, minimalt værre, moderat værre og markant værre 6 timer og 24 timer efter NATRECOR-initiering).

I alt 7141 patienter blev randomiseret, hvoraf 7007patienter tog mindst én dosis af studiemedicinen (modificeret intent-to-treat-population) og modtog behandling i 24 til 168 timer (7 dage), hvis patientens kliniske tilstand berettigede til fortsat behandling for dyspnø ellerpulmonal overbelastning efter lægens skøn. Den mediane behandlingsvarighed var 42,9 timer for placebogruppen og 40,8 timer for NATRECOR-gruppen. Patienternes gennemsnitsalder var 65,5 år. Patientpopulationen var 65,8 % mænd, 55,9 % kaukasiere, 24,7 % asiater og 15,1 % sorte eller afroamerikanere.

Incidensraten for den sammensatte HF-rehospitalisering og dødelighed af alle årsager fra randomisering til og med dag 30 var9,4 % i NATRECOR-gruppen sammenlignet med 10,1 % i placebogruppen. Forskellen var ikke statistisk signifikant (p=0,313). De selvvurderede dyspnøresultater opfyldte ikke de præspecificerede kriterier for statistisk signifikans (p≤0,005 for begge eller p ≤0,0025 for nogen af dem) på nogen af tidspunkterne.

I alt 273 dødsfald blev rapporteret i løbet af de første 30 dage efter behandlingen og 876 (12,5 %) dødsfald blev rapporteret fra randomisering til og med dag 180, 429 (12,3 %) patienter i NATRECOR-gruppen og 447 (12,7 %)patienter i placebogruppen. Ca. 65 % af dødsfaldene efter 180 dage var kardiovaskulære (for det meste forværring af hjertesvigt). Der var ingen statistisksignifikant forskel mellem behandlingsgrupperne (p=0,5).