Forud for etableringen af NMEP havde malaria været endemisk over store dele af USA. I 1930’erne var den blevet koncentreret i 13 sydøstlige stater. (I Tennessee River Valley havde den f.eks. en udbredelse på ca. 30% i 1933.)
En national indsats for udryddelse af malaria blev oprindeligt foreslået af Louis Laval Williams. NMEP blev ledet af det føderale center for smitsomme sygdomme (nu Centers for Disease Control and Prevention, eller CDC), der blev oprettet i 1946 og havde base i Atlanta, Georgia. Det var et samarbejde mellem føderale, statslige og lokale sundhedsmyndigheder. Programmet havde udviklet sig fra Office of Malaria Control in War Areas (kontoret for malariakontrol i krigsområder), som blev oprettet i 1942 for at bekæmpe malaria i nærheden af militærbaser i USA under Anden Verdenskrig. CDC’s første direktør, Justin M. Andrews, var også Georgias chefmalariolog.
Det nye agentur var en afdeling af U.S. Public Health Service. Atlanta blev valgt som hovedkvarter, fordi malaria var lokalt endemisk. Kontorerne blev placeret på sjette sal i Volunteer Building på Peachtree Street. Med et årsbudget på ca. 1 million dollars var ca. 59% af personalet beskæftiget med myggebekæmpelse og habitatkontrol. Blandt de 369 ansatte var de vigtigste job på CDC på dette tidspunkt entomologi og ingeniørarbejde. I 1946 var der kun syv embedslæger på vagt, og et tidligt organisationsdiagram var noget fantasifuldt tegnet i form af en myg.
I løbet af CDC’s første par år blev mere end 6.500.000 hjem sprøjtet med insektmidlet DDT. DDT blev anvendt på de indvendige overflader af huse på landet eller hele lokaler i amter, hvor malaria blev rapporteret at have været fremherskende i de seneste år. Desuden blev der foretaget dræning af vådområder, fjernelse af myggenes ynglepladser og DDT-sprøjtning (lejlighedsvis fra fly). I 1947 blev der rapporteret ca. 15 000 malariatilfælde. Ved udgangen af 1949 var der foretaget over 4 650 000 sprøjtninger i husholdninger, og USA blev erklæret fri for malaria som et væsentligt folkesundhedsproblem. I 1950 blev der kun rapporteret 2.000 tilfælde. I 1951 blev malaria betragtet som værende helt udryddet i landet, og CDC trak sig gradvist tilbage fra aktiv deltagelse i programmets operationelle faser og flyttede sin interesse til overvågning. I 1952 ophørte CDC’s deltagelse i udryddelsesoperationer helt.
En større international indsats i lighed med NMEP – det globale malariaudryddelsesprogram (1955-1969), der blev administreret af Verdenssundhedsorganisationen – var ikke vellykket.