I 1931 oprettede United States Public Health Service en afdeling for tandhygiejne ved National Institutes of Health. Dr. H. Trendley Dean, der blev udpeget som den første tandforskningsmedarbejder, studerede de samfund, der blev ramt af den mundhygiejnesygdom, der er kendt som spraglet emalje. Efter gennemførelsen af et forsøg med fluoridering af vand i Grand Rapids, Michigan, blev National Institute of Dental Research (NIDR) oprettet af præsident Harry S. Truman den 24. juni 1948. De første bevillinger og stipendier, der støttede dental forskning, blev tildelt det følgende år.

I et forsøg på at udvide NIDR blev planer om at finansiere opførelsen af en bygning til instituttet godkendt af præsident Dwight D. Eisenhower i 1958. National Institute of Dental Research oprettede også Laboratory of Biochemistry for at fremme forskningen vedrørende forskellige proteiners struktur og funktioner. I forlængelse af denne udvidelse blev der i 1967 godkendt en bevilling til udvikling af flere dentalforskningsfaciliteter på forskellige universiteter. Dette program håbede at etablere forsknings- og uddannelsesmiljøer samt at fremme tværfaglige tilgange til bekæmpelse af sygdomme i munden.

Ud over Laboratory of Biochemistry blev der oprettet andre laboratorier i årene 1974 og 1975. Disse nyoprettede laboratorier fokuserede på området oral medicin samt på områderne mikrobiologi og immunologi. En anden indsats for at udvide forskningen blev gennemført et årti senere. Dentist Scientist Award Program havde til formål at give tandlæger muligheder og incitamenter til at forfølge uafhængig forskning vedrørende oral sundhed.

I 1986 blev den mest omfattende undersøgelse af amerikanske voksnes tandsundhed afsluttet af NIDR. Denne undersøgelse var den første, der undersøgte sygdomme i mundhygiejne på et stort og detaljeret plan. Efter denne undersøgelse blev der i 1993 oprettet National Oral Health Information Clearinghouse. Formålet med denne database er at stille ressourcer til rådighed for sundhedspersonale, patienter og den brede offentlighed vedrørende mundhygiejne. I fortsættelse af sin mission om at distribuere vigtige sundhedsoplysninger lancerede NIDR sit officielle websted i 1996.

I forlængelse af sit 50-års jubilæum ændrede NIDR sit navn til National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR).

I 2001 offentliggjorde NIDCR sin reviderede plan for at fjerne ulighederne på mundhygiejneområdet i hele USA. Instituttet fulgte op på denne plan ved at oprette fem nye Centers for Research to Reduce Oral Health Disparities.

Tyve år senere blev Martha J. Somerman udnævnt som den ottende direktør for NIDCR. Ved at fremme grundforskning og udvikling af forskere har NIDCR til formål at fremme sundhed, forebygge sygdomme og tilstande og udvikle ny diagnostik og terapeutik.