Han spillede hovedrollen i det kortvarige kult-hit “Firefly” i 2002, som gav anledning til spillefilmen “Serenity”, og han har medvirket i forskellige film, herunder “Slither”, “Waitress” og “White Noise 2”. Han havde en tilbagevendende rolle i “Desperate Housewives” i 2006 og medvirkede også i den populære webserie “Dr. Horrible’s Sing-Along Blog”. Siden 2009 har han været med i den populære serie “Castle”. Pr. september 2015 har “Castle” sendt 151 afsnit fordelt på syv sæsoner.

Fillion har siden 2015 spillet hovedrollen som Jack Moore i tv-serien Con Man. Siden 2016 har han spillet hovedrollen som Rainer Shine i tv-serien Modern Family. Han har lagt stemme til mange videospil, bl.a. til Halo-serien. Fillion har vundet to Behind the Voice Actors Awards for Justice League: Doom. Han har vundet flere People’s Choice Awards og TV Guide Awards og er blevet nomineret til en Daytime Emmy Award for One Life to Live og en Screen Actors Guild Award for Desperate Housewives. Fillion var medstifter af den almennyttige organisation Kids Need to Read sammen med forfatteren PJ Haarsma i 2007.

Nathan Fillion Løn
Hvad er Nathan Fillions løn pr. afsnit af Castle? $100,000