Bivirkninger
Reaktioner på ropivacain er karakteristiske for dem, der er forbundet med andre amid-typelokalanæstetika. En væsentlig årsag til bivirkninger ved denne gruppe af lægemidler kan være forbundet med for høje plasmaniveauer, som kan skyldes overdosering, utilsigtetintravaskulær injektion eller langsom metabolisk nedbrydning.
De rapporterede bivirkninger stammer fra kliniske undersøgelser, der er udført i USA og andre lande. Referencelægemidlet var normalt bupivacain. I undersøgelserne blev der anvendt en række forskellige præmedikationer, sedativer og kirurgiske procedurer af varierende længde. I alt 3 988 patienter er blevet eksponeret for Naropin i koncentrationer på op til 1 % i kliniske forsøg. Hver patient blev talt én gang for hver type bivirkning.
Incidens ≥5%
For indikationerne epidural administration i forbindelse med kirurgi, kejsersnit, postoperativ smertebehandling, perifer nerveblokade og lokal infiltration blev følgende behandlingsfremmende bivirkninger rapporteret med en incidens på ≥ 5% i alle kliniske undersøgelser (N=39888): hypotension (37%), kvalme (24.8 %), opkastning (11,6 %), bradykardi (9,3 %), feber (9,2 %), smerter (8 %), postoperative komplikationer (7,1 %), anæmi (6,1 %), paræstesi (5,6 %), hovedpine (5.1%), pruritus (5,1%) og rygsmerter (5%).
Incidens 1 Til 5%
Urinær retention, svimmelhed, rigor, hypertension, takykardi, angst, oliguri, hypoæstesi, brystsmerter, hypokaliæmi, dyspnø, kramper og urinvejsinfektion.
Incidens i kontrollerede kliniske forsøg
De rapporterede bivirkninger stammer fra kontrollerede kliniske studier med Naropin(koncentrationer varierede fra 0,125% til 1% for Naropin og 0,25% til 0,75% for forbupivacain) i USA og andre lande, der involverede 3.094 patienter. Tabel 3A og 3Bestiller bivirkninger (antal og procentdel), der optrådte hos mindst 1 % af Naropint-behandlede patienter i disse undersøgelser. Størstedelen af de patienter, der fik koncentrationer højere end 5 mg/mL (0,5 %), blev behandlet med Naropin.
Tabel 3A: Bivirkninger rapporteret hos ≥1% af voksne patienter, der modtog regional eller lokal anæstesi (kirurgi, fødsel, kejsersnit, postoperativ smertebehandling, perifer nerveblokade og lokal infiltration)
| Bivirkning | Naropin total N=1661 |
Bupivacain total N=1433 |
||||
| N | (%) | N | (%) | |||
| Hypotension | 536 | 536 | (32.3) | 408 | (28,5) | |
| Nausea | 283 | (17) | 207 | (14.4) | ||
| Væmmelse | 117 | (7) | 88 | (6.1) | ||
| Bradykardi | 96 | (5.8) | 73 | (5.1) | ||
| Hovedpine | 84 | (5.1) | 68 | (4.7) | ||
| Paræstesi | 82 | (4.9) | 57 | (4) | ||
| Rygsmerter | 73 | (4.4) | 75 | (5.2) | ||
| Smerter | 71 | (4.3) | 71 | (5) | ||
| Pruritus | 63 | (3.8) | 40 | (2.8) | ||
| Fever | 61 | (3.7) | 37 | (2.6) | ||
| Svimmelhed | 42 | (2.5) | 23 | (1.6) | ||
| Rigor (kuldegysninger) | 42 | (2.5) | 24 | (1.7) | ||
| Postoperative komplikationer | 41 | (2,5) | 44 | (3.1) | ||
| Hypoæstesi | 27 | (1.6) | 24 | (1.7) | ||
| Urinær retention | 23 | (1.4) | 20 | (1.4) | ||
| Urinsufficiens i fødselsforløbet dårlig/fejlslagen | 23 | (1.4) | 22 | (1.5) | ||
| Angst | 21 | (1.3) | 11 | (0,8) | ||
| Brystforstyrrelse, amning | 21 | (1.3) | 12 | (0.8) | ||
| Rhinitis | 18 | (1.1) | 13 | (0.9) | ||
Tabel 3B: Bivirkninger rapporteret hos ≥1% af fostre eller nyfødte hos mødre, der fik regional anæstesi (undersøgelser af kejsersnit og fødselsundersøgelser)
| Bivirkning | Naropin total N = 639 |
Bupivacain total N = 573 |
||||
| N | (%) | N | (%) | |||
| Fetal bradykardi | 77 | (12.1) | 68 | (11,9) | ||
| Neonatal gulsot | 49 | (7.7) | 47 | (8.2) | ||
| Neonatal komplikation-NOS | 42 | (6.6) | 38 | (6.6) | ||
| Apgar-score lav | 18 | (2.8) | 14 | (2.4) | ||
| Neonatal åndedrætsforstyrrelse | 17 | (2.7) | 18 | (3.1) | ||
| Neonatal tachypnø | 14 | (2.2) | 15 | (2.6) | ||
| Neonatal feber | 13 | (2) | 14 | (2.4) | ||
| Føtal takykardi | 13 | (2) | 12 | (2.1) | ||
| Føtal nødlidelse | 11 | (1.7) | 10 | (1.7) | ||
| Neonatal infektion | 10 | (1.6) | 8 | 8 | (1.4) | |
| Neonatal hypoglykæmi | 8 | (1.3) | 16 | (2.8) | ||
Incidens <1%
Følgende bivirkninger blev rapporteret under det kliniske program med Naropin hos mere end én patient (N=3988), forekom med en samlet incidens på <1% og blev anset for relevante:
Reaktioner på applikationsstedet – smerter på injektionsstedet
Kardiovaskulært system – vasovagal reaktion, synkope, postural hypotension, uspecifikkeECG-afvigelser
Femlige reproduktionsorganer – dårlig progression af fødslen, uterusatoni
Gastrointestinalt system – afføringsinkontinens, tenesmus, neonatal opkastning
Allmene og andre lidelser – hypotermi, utilpashed, astheni, ulykke og/eller tilskadekomst
Høre og vestibulært – tinnitus, høreanomalier
Hjertefrekvens og -rytme – ekstrasystoler, uspecifikke arytmier, atrieflimren
Lever og galdesystem – gulsot
Metaboliske forstyrrelser – hypomagnesiæmi
Muskuloskeletalt system – myalgi
Myo/Endo/Pericardium – ST-segmentændringer, myokardieinfarkt
Nervesystem – tremor, Horners syndrom, parese, dyskinesi, neuropati, svimmelhed, koma, krampe, hypokinesi, hypotoni, ptose, stupor
Psykiatriske lidelser – agitation, forvirring, somnolens, nervøsitet, amnesi, hallucinationer, følelsesmæssig labilitet, søvnløshed, mareridt
Respiratorisk system – bronkospasme, hoste
Hudforstyrrelser – udslæt, urticaria
Sygdomme i urinvejene – urininkontinens, vandladningsforstyrrelser
Vaskulære – dyb venetrombose, flebitis, lungeemboli
Syn – synsforstyrrelser
For indikationen epidural anæstesi til kirurgi blev de 15 hyppigste bivirkninger sammenlignet mellem forskellige koncentrationer af Naropin og bupivacain. Tabel 4 er baseret på data fra forsøg i USA og andre lande, hvor Naropin blev administreret som epiduralbedøvelse i forbindelse med kirurgi.
Tabel 4: Almindelige hændelser (epidural administration)
| Bivirkning | Naropin | Bupivacain | ||||||||||||
| 5 mg/mL total N=256 |
7.5 mg/mL total N=297 |
10 mg/mL total N=207 |
5 mg/mL total N=236 |
7.5 mg/mL total N=174 |
||||||||||
| N | (%) | N | N | (%) | N | (%) | N | (%) | N | (%) | (%) | |||
| hypotension | 99 | (38.7) | 146 | (49.2) | 113 | (54.6) | 91 | (38.6) | 89 | (51.1) | ||||
| kvalme | 34 | (13.3) | 68 | (22.9) | 41 | (17.4) | 36 | (20.7) | ||||||
| bradykardi | 29 | (11.3) | 58 | (19.5) | 40 | (19.3) | 32 | (13.6) | 25 | (14.4) | ||||
| Rygsmerter | 18 | (7) | 23 | (7.7) | 34 | (16.4) | 21 | (8.9) | 23 | (13.2) | ||||
| opkastning | 18 | (7) | 33 | (11.1) | 23 | (11.1) | 19 | (8.1) | 14 | (8) | ||||
| hovedpine | 12 | (4.7) | 20 | (6.7) | 16 | (7.7) | 13 | (5.5) | 9 | (5.2) | ||||
| feber | 8 | 8 | (3.1) | 5 | (1.7) | 18 | (8.7) | 11 | (4.7) | |||||
| køling | 6 | (2.3) | 7 | (2.4) | 6 | (2.9) | 4 | (1.7) | 3 | (1.7) | ||||
| urin tilbageholdelse |
5 | (2) | 8 | 8 | (2.7) | 10 | (4.8) | 10 | (4.2) | |||||
| paræstesi | 5 | (2) | 10 | (3.4) | 5 | (2.4) | 7 | (3) | ||||||
| pruritus | 14 | (4.7) | 3 | (1.4) | 7 | (4) | ||||||||
Med data fra de samme undersøgelser vises antallet (%) af patienter, der oplever hypotension, efter patientens alder, lægemiddel og koncentration i tabel 5. I tabel 6 er bivirkningerne for Naropin opdelt efter køn i tabel 6.
Tabel 5: Virkninger af alder på hypotension (epidural administration) Samlet N: Naropin = 760, Bupivacain = 410
| ALDER | Naropin | Bupivacain | |||||||||
| 5 mg/mL | 7.5 mg/mL | 10 mg/mL | 5 mg/mL | 5 mg/mL | 7.5 mg/mL | ||||||
| N | (%) | N | N | (%) | N | (%) | N | (%) | N | (%) | |
| < 65 | 68 | (32.2) | 99 | (43.2) | 87 | (51.5) | 64 | (33.5) | 73 | (48.3) | |
| ≥ 65 | 31 | (68.9) | 47 | (69.1) | 26 | (68.4) | 27 | (60) | 16 | (69.6) | |
Tabel 6: De hyppigste bivirkninger efter køn (epidural administration) I alt N: Kvinder = 405, Mænd = 355
| Bivirkning | Kvinde | Mand | ||||
| N | (%) | N | (%) | |||
| hypotension | 220 | (54.3) | 138 | (38,9) | ||
| kvalme | 119 | (29,4) | 23 | (6.5) | ||
| bradykardi | 65 | (16) | 56 | (15.8) | ||
| Vidgelser | 59 | (14,6) | 8 | (2,3) | ||
| Rygsmerter | 41 | (10.1) | 23 | (6,5) | ||
| hovedpine | 33 | (8,1) | 17 | (4,8) | ||
| frysninger | 18 | (4.4) | 5 | (1.4) | ||
| feber | 16 | (4) | 3 | (0.8) | ||
| pruritus | 16 | (4) | 1 | (0.3) | ||
| Smerter | 12 | (3) | 4 | (1.1) | ||
| Hurinretention | 11 | (2.7) | 7 | (2) | ||
| svimmelhed | 9 | (2.2) | 4 | (1.1) | ||
| hypoæstesi | 8 | (2) | 2 | (0.6) | ||
| paræstesi | 8 | 8 | (2) | 10 | (2.8) | |
Systemiske reaktioner
De hyppigst forekommende akutte bivirkninger, der kræver øjeblikkelige modforanstaltninger, er relateret til centralnervesystemet og det kardiovaskulære system.Disse bivirkninger er generelt dosisrelaterede og skyldes høje plasmaniveauer, der kan skyldes overdosering, hurtig absorption fra injektionsstedet, nedsat tolerance eller utilsigtet intravaskulær injektion af den lokalanæstetiske opløsning. Ud over systemisk dosisrelateret toksicitet kan utilsigtet subaraknoidal injektion af lægemidlet under den tilsigtede udførelse af lumbale epiduralblokade eller nerveblokader nær rygsøjlen (især i hoved- og halsregionen) resultere i underventilation eller apnø (“Total eller høj spinal”). Der kan også forekomme hypotension som følge af tab af sympatiske tone og respiratorisk lammelse eller underventilation som følge af cephalad udvidelse af det motoriske anæstesiniveau. Dette kan føre til sekundært hjertestop, hvis det ikke behandles. Faktorer, der påvirker plasmaproteinbindingen, såsom acidose, systemiske sygdomme, der ændrer proteinproduktionen, eller konkurrence med andre lægemidler om proteinbindingssteder, kan nedsætte den individuelle tolerance.
Epidural administration af Naropin har i nogle tilfælde, ligesom med andre lokalanæstetika, været forbundet med forbigående temperaturstigninger til >38,5°C. Dette optrådte hyppigere ved doser af Naropin > 16 mg/h.
Neurologiske reaktioner
Disse er karakteriseret ved excitation og/eller depression. Rastløshed, angst, svimmelhed,tinnitus, sløret syn eller rystelser kan forekomme, eventuelt med videre til kramper.Spændingen kan dog være forbigående eller fraværende, og depression kan være den første manifestation af en bivirkning. Dette kan hurtigt efterfølges af døsighed, der går over i bevidstløshed og respirationssvigt. Andre virkninger på centralnervesystemet kan være kvalme, opkastning, kuldegysninger og forsnævring af pupillerne.
Incidensen af kramper i forbindelse med brug af lokalanæstetika varierer med indgiftsvejen og den samlede dosis, der indgives. I en oversigt over undersøgelser af epiduralanæstesi forekom åbenlys toksicitet, der udviklede sig til kramper, i ca. 0,1 % af de lokalanæstetiske indgivelser.
Incidensen af uønskede neurologiske reaktioner i forbindelse med brugen af lokalanæstetika kan være relateret til den samlede dosis og koncentration af lokalanæstetika, der indgives, og er også afhængig af det anvendte lægemiddel, indgivelsesvejen og patientens fysiske status. Mange af disse observationer kan være relateret til lokalanæstetiske teknikker, med eller uden bidrag fra lægemidlet.Under lumbal epiduralblokade kan der lejlighedsvis forekomme utilsigtet penetration af subaraknoidalrummet med kateteret eller nålen. Efterfølgende bivirkninger kan til dels afhænge af den mængde lægemiddel, der indgives intratekalt, samt af de fysiologiske og fysiske virkninger af en duralpunktur. Disse observationer kan omfatte rygmarvsblokering af varierende omfang (herunder høj eller total rygmarvsblokering), hypotension som følge af rygmarvsblokering, urinretention, tab af blære- og tarmkontrol (fækal og urininkontinens) og tab af perineal fornemmelse og seksuel funktion. Tegn og symptomer på subarachnoidalblokade begynder typisk inden for 2 til 3 minutter efter injektionen. Doser på 15 og 22,5 mg Naropin resulterede i følelsesniveauer så højt som henholdsvis T5 og T4. Analgesien begyndte i de sakrale dermatomer i løbet af 2 til 3 minutter og udvidede sig til T10-niveauet i løbet af 10 til 13 minutter og varede i ca. 2 timer. Andre neurologiske virkninger efter utilsigtet subaraknoidal administration under epiduralanæstesi kan omfatte vedvarende anæstesi, paræstesi, svaghed, lammelse af de lave ekstremiteter og tab af sphincterkontrol; alle disse kan have langsom, ufuldstændig eller ingen genopretning. Der er rapporteret om hovedpine, septisk meningitis, meningisme, forsinkelse af fødslen, øget forekomst af tangfødsel eller kranienervelammelser på grund af træk på nerverne som følge af tab af cerebrospinalvæske (se DOSERING OG ADMINISTRATION – diskussion af lumbale epiduralblokade). En høj spinal er karakteriseret ved lammelse af armene, tab af bevidsthed, respiratorisk lammelse og bradykardi.
Reaktioner på det kardiovaskulære system
Høje doser eller utilsigtet intravaskulær injektion kan føre til høje plasmaniveauer ogtilhørende depression af myokardiet, nedsat hjertemængde, hjerteblokade,hypotension, bradykardi, ventrikulære arytmier, herunder ventrikulær takykardi ogventrikulært flimmer, og muligvis hjertestop (se ADVARSEL, FORSVARSLER og OVERDOSERING).
Allergiske reaktioner
Reaktioner af allergisk type er sjældne og kan forekomme som følge af følsomhed over for lokalbedøvelsesmidlet (se ADVARSEL). Disse reaktioner er karakteriseret ved tegn somurticaria, pruritus, erytem, angioneurotisk ødem (herunder larynxødem), takykardi, nysen, kvalme, opkastning, svimmelhed, synkope, overdreven svedtendens, forhøjet temperatur og muligvis anafylaktoid symptomatologi (herunder alvorlighypotension). Der er rapporteret om krydsoverfølsomhed blandt medlemmer af lokalanæstetikagruppen af amidtypen. Nytteværdien af screening for følsomhed er ikke blevet endeligt fastslået.
Læs hele FDA’s indlægsseddel for Naropin (Ropivacaine Hcl)