Sygdomssubtyper

Polycythemia vera

PV er primært karakteriseret ved en stigning i antallet af røde blodlegemer. Patienterne kan præsentere sig med hovedpine, kløe, blødningsforstyrrelser og/eller blodpropper samt andre symptomer. “Polycytæmi” henviser til en forøgelse af røde blodlegemer, som kan være resultatet af mange tilstande; derfor skal man være omhyggelig med at diagnosticere dem, der præsenterer sig med øgede røde blodlegemer, korrekt. Da 95 % af alle PV-patienter har en specifik mutation i JAK2 (JAK2 V617F), er tilstedeværelsen af forhøjede røde blodlegemer (målt ved hæmoglobinniveauet) og tilstedeværelsen af mutant JAK2 V617F de diagnostiske kriterier for PV. De få patienter, der mistænkes for at have PV, men som ikke har JAK2 V617F, bør få stillet en endelig diagnose på et center med speciale i MPN’er.

På nuværende tidspunkt findes der ingen helbredelse for PV (ud over hæmatopoietisk stamcelletransplantation, som har betydelige komplikationer, især for ældre patienter). Derfor søger behandlingen at kontrollere symptomerne. Den væsentligste komplikation ved PV er trombotiske hændelser – blodpropper forskellige steder, som kan forårsage hjerteanfald, slagtilfælde eller andre komplikationer som f.eks. leversvigt. Derfor er et vigtigt mål med behandlingen at reducere blodcelletallet for at mindske risikoen for disse komplikationer. Patienter, der anses for at have lav risiko (yngre end 60 år uden anamnese for blodpropper), kan behandles med aspirin samt med flebotomi, hvilket kan reducere nogle symptomer. (Patienterne bør rådføre sig med deres læge, før de tager aspirin, da der er nogle patienter, for hvem dette kan forværre deres specifikke symptomer). For patienter med flere symptomer eller med højere risikosygdom kan der anvendes specifikke lægemidler til at reducere blodtallet. Det mest almindelige lægemiddel er hydroxyurea, som generelt er sikkert, og som de fleste patienter reagerer godt på. En vigtig konsekvens af hydroxyurea er en reduktion i risikoen for trombose. For dem, der ikke reagerer på hydroxyurea, giver JAK2-hæmmeren ruxolitinib lindring.

Medianalderen ved diagnosen er 60 år. Den 5-årige overlevelsesrate for PV-patienter er 85 %, hvilket er tæt på den forventede overlevelse for alders- og kønsmatchede raske personer. 25 år efter diagnosen er den forventede overlevelse imidlertid kun 20 %, hvilket er ugunstigt sammenlignet med overlevelsesraten på 55 % for raske, matchede personer.

Essentiel trombocytæmi

ET er hovedsageligt karakteriseret ved en stigning i blodpladerne. Patienterne kan præsentere sig med symptomer såsom synsforandringer og hovedpine samt forstørret milt, trombose og blødningsforstyrrelser. De fleste patienter, der har en stigning i blodpladerne, har ikke ET, men kan have en infektion, inflammatorisk lidelse eller en anden malignitet, hvorfor en differentialdiagnose er vigtig. Over 80 % af ET-patienterne har mutationer i JAK2-, CALR- eller MPL-generne. Derfor er et forhøjet antal blodplader sammen med en mutation i et af disse gener diagnostisk for ET, hvis andre sygdomme er udelukket. Da trombocytter produceres fra den blodcelletype, der kaldes megakaryocytter, vil patienterne ofte have forhøjede megakaryocytter i knoglemarven, hvoraf mange er misdannede.

Lige PV er de største problemer i forbindelse med ET trombotiske hændelser og blødninger, hvor trombotiske hændelser bidrager til dødeligheden. Personer med højrisikosygdom (ældre end 60 år, tidligere trombotiske hændelser, meget høje trombocytetal) behandles med hydroxyurea eller interferon-a for at reducere celletallet og dermed mindske risikoen for en trombotisk hændelse. Klinikere kan anvende en “watch and wait”-strategi for patienter med lavere risiko. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation kan overvejes, især for yngre patienter.

Medianalderen ved diagnosen er 50-60 år. Den 5-årige overlevelse svarer til den for matchede, raske personer, mens den 25-årige overlevelse er 40 % sammenlignet med 55 % for raske, matchede personer.

Primary myelofibrosis

PMF er karakteriseret ved abnormiteter i forskellige blodcelletyper samt fibrose – ophobning af ekstracellulære fibre i knoglemarven. Selv om navnet antyder, at fibrose er en primær komponent i sygdommen, er det faktisk en sekundær virkning af dårligt fungerende megakaryocytter, som synes at udskille faktorer, der får ikke-maligne fibroblaster (bindevævsceller) til at producere mere kollagen, der aflejres som fibre i knoglemarven. Dette er den eneste kræftsygdom, der er navngivet efter en sekundær virkning af sygdommen.

Patienterne kan præsentere sig med træthed, vægttab, feber og nattesved. Da milten normalt er forstørret, kan der være ubehag eller fylde i den øverste venstre side. Diagnostiske kriterier omfatter anæmi, forstørret milt, misdannede røde blodlegemer, umodne celler i blodet og en stigning i megakaryocytter, der er misdannede, findes i knoglemarven. Mens PMF ikke bør have BCR/ABL, har ~95 % af patienterne desuden mutationer i JAK2, CALR eller MPL. En udfordring ved PMF er, at der kan være et præ-fibrotisk stadium, hvor kollagenfibrene ikke ses i knoglemarven. Denne sygdom kan ligne ET, og det er derfor bydende nødvendigt at blive diagnosticeret af en erfaren kliniker for at afgøre, om patienten har ET (en mindre aggressiv sygdom) eller PMF (en mere aggressiv sygdom).

Den eneste helbredelse for PMF er hæmatopoietisk stamcelletransplantation, som kan overvejes til yngre patienter med en mere aggressiv sygdom. Nogle patienter viser ingen symptomer og har måske ikke brug for behandling i årevis. Behandlingen søger typisk at reducere symptomerne såsom anæmi og forstørret milt. Der kan anvendes en række lægemidler mod disse symptomer, hvor et almindeligt lægemiddel er JAK2-hæmmeren ruxolitinib. Dette lægemiddel helbreder ikke PMF, men det reducerer i høj grad symptomerne, især miltstørrelsen, da dette kan være en stor hindring for patienterne.

Medianalderen ved diagnosen er mellem 65 og 70 år gammel. I modsætning til PV og ET har PMF en høj dødelighed. Efter 5 år er overlevelsesraten 55 % sammenlignet med 90 % for matchede, raske personer. Efter 25 år er den forventede overlevelse hos raske personer 55 %, mens den er ~10 % for PMF-patienter. Selv om der er nogenlunde samme årlige forekomst af nye diagnoser for ET-, PV- og PMF-patienter, er kun ~5% af dem, der i øjeblikket lever med en MPN, PMF-patienter.

Progression

En stor bekymring for MPN-patienter er progression til en mere aggressiv sygdom. Både ET og PV er generelt mindre aggressive kræftformer, og de kan begge udvikle sig til myelofibrose. Navnene kan være “post ET MF” eller “post PV MF”, eller navnet kan være “sekundær MF”. “Sekundær MF” kan dog også være betegnelsen for myelofibrose, der er sekundær til andre sygdomme, som ikke er relateret til MPN’er. Post ET MF og post PV MF synes at opføre sig klinisk som PMF. Nylige genetiske analyser viser imidlertid, at der er visse mutationsmæssige forskelle mellem primær og sekundær MF. Betydningen af disse resultater kræver mere forskning og analyse af et større antal patienter, men disse resultater tyder på, at der kan være nogle forskelle mellem sygdommene. Disse forskelle kan være relevante at gribe ind over for. Mutationsforskelle tyder også på en fremtid, hvor klinikere måske vil være i stand til bedre at forudsige, hvilke ET- og PV-patienter der vil udvikle sig. En forvirrende faktor er eksistensen af en præfibrotisk form af PMF, der udvikler sig til en fibrotisk form af PMF; differentialdiagnosen mellem denne og ET er vanskelig og kræver en ekspert i disse sygdomme. Dette er vigtigt, da ET typisk har et mere indolent forløb, mens præ-fibrotisk PMF sandsynligvis vil udvikle sig til PMF, hvilket tyder på, at mere regelmæssige observationer for præ-fibrotiske PMF-patienter er berettiget.

Alle MPN’er kan udvikle sig til andre myeloide kræftformer, oftest AML. Denne såkaldte “sekundære AML” eller “sAML” er meget mere dødelig end de novo AML, som i sig selv normalt er dødelig. Incidensen af sAML er ~1 % efter 10 år for ET, ~2 % for PV og ~10-20 % for PMF. Der er nogle risikofaktorer for progression, med små variationer mellem de forskellige MPN’er. Generelt er ældre alder, højt antal blodplader eller hvide blodlegemer, blaster i knoglemarven og kromosomale forandringer blandt de klinisk observerbare manifestationer af transformation. Desuden er en række mutationer forbundet med leukæmisk transformation, herunder de epigenetiske modifikatorer EZH2, ASXL1, IDH1 og IDH2, mRNA-splejningsregulatoren SRSF2 og tumorsuppressoren p53.

Den eneste kurative behandling af post-MPN AML er hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Transplantationspatienter klarer sig bedst, når de først modtager induktionskemoterapi og får et komplet respons. Disse patienter kan leve i flere år; ubehandlede patienter kan dog kun overleve i nogle få måneder.