KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Micafungin er et medlem af theechinocandin-klassen af svampedræbende midler.

Farmakokinetik

Voksne

Farmakokinetikken afmicafungin blev bestemt hos raske forsøgspersoner, hæmatopoietiske stamcelletransplanterede og patienter med esophageal candidiasis op til en maksimal daglig dosis på 8 mg/kg legemsvægt.

Sammenhængen mellem arealet under koncentrationstidskurven (AUC) og micafungindosis var lineær over døgndosisområdet fra 50 mg til 150 mg og fra 3 mg/kg til 8 mg/kg legemsvægt.

Steady-state farmakokinetiske parametre i relevante patientpopulationer efter gentagen daglig indgift er præsenteret i tabel 7.

Tabel 7: Farmakokinetiske parametre for mikafungin hos voksne patienter

Pædiatriske patienter på 4 måneder og ældre

Micafungins farmakokinetik hos 229 pædiatriske patienter på 4 måneder til 16 år blev karakteriseret ved hjælp af populationsfarmakokinetik. Micafungin-eksponeringen var dosisproportionel i hele det undersøgte dosis- og aldersinterval.

Tabel 8: Sammenfatning (gennemsnit +/standardafvigelse) af mikafungin-farmakokinetik hos pædiatriske patienter på 4 måneder og ældre (Steady-State)

Særlige populationer

Voksne patienter med nedsat nyrefunktion

Mykamin kræver ikke dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. En enkelt 1-timers infusion af 100 mg Mycamine blev administreret til 9 voksne forsøgspersoner med alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 mL/min) og til 9 alder-, køns- og vægtmatchede forsøgspersoner med normal nyrefunktion (kreatininclearance større end 80 mL/min). Den maksimale koncentration (Cmax) og AUC blev ikke ændret signifikant af alvorlig nedsat nyrefunktion.

Da micafungin er stærkt proteinbundet, er det ikke dialyserbart. Supplerende dosering bør ikke være nødvendig efter hæmodialyse.

Voksne patienter med nedsat leverfunktion

• En enkelt 1-timers infusion af 100 mg Mycamin blev administreret til 8 voksne forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) og 8 alder-, køns- og vægtmatchede forsøgspersoner med normal leverfunktion. Cmax- og AUC-værdierne for micafungin var lavere med ca. 22 % hos forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion sammenlignet med normale forsøgspersoner. Denne forskel i micafungineksponering kræver ikke dosisjustering af Mycamine hos patienter med moderat nedsat leverfunktion.
• En enkelt 1-timers infusion af 100 mg Mycamine blev administreret til 8 voksne forsøgspersoner med svær leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh score 10-12) og 8 alders-, køns-, etniske- og vægtmatchede forsøgspersoner med normal leverfunktion. De gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier for micafungin var lavere med ca. 30 % hos forsøgspersoner med svær leverinsufficiens sammenlignet med normale forsøgspersoner. De gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier for M-5-metabolitten var ca. 2,3 gange højere hos forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion sammenlignet med normale forsøgspersoner; denne eksponering (moderstof og metabolit) var dog sammenlignelig med eksponeringen hos patienter med systemisk Candida-infektion. Derfor er det ikke nødvendigt med nogen justering af Mycamine-dosis hos patienter med svær leverinsufficiens.

Distribution

Den gennemsnitlige ± standardafvigelse af fordelingsvolumen afmicafungin i terminalfasen var 0,39 ± 0.11 L/kg legemsvægt ved bestemmelse hos voksne patienter med esophageal candidiasis i dosisintervallet 50 mg til 150 mg.

Micafungin er i høj grad (mere end 99 %) proteinbundet in vitro, uafhængigt af plasmakoncentrationer over intervallet 10 til 100 mcg/mL. Det primære bindingsprotein er albumin; micafungin erstatter imidlertid ved terapeutisk relevante koncentrationer ikke konkurrerende bilirubinbinding til albumin. Micafungin binder også i mindre grad til α1-syre-glycoprotein.

Metabolisme

Micafungin metaboliseres tilM-1 (catecholform) af arylsulfatase, med yderligere metabolisme til M-2 (methoxyform) af catechol-O-methyltransferase. M-5 dannes ved hydroxylering ved sidekæden (ω-1-position) af micafungin, katalyseret af cytokrom P450 (CYP)-isozymer. Selv om micafungin er et substrat for og en svag inhibitor af CYP3A invitro, er hydroxylering ved CYP3A ikke en vigtig vej for micafunginmetabolisme invivo. Micafungin er hverken et P-glykoproteinsubstrat eller en inhibitor in vitro.

Udskillelse

Udskillelsen af radioaktivitet efter en enkelt intravenøs dosis af 14C-micafunginnatrium til injektion (25 mg) blev evalueret hos raske frivillige. 28 dage efter administration udgjorde den gennemsnitlige urin- og fækale genvinding af den samlede radioaktivitet 82,5 % (76,4 % til 87,9 %) af den indgivne dosis. Fækal udskillelse er den vigtigste eliminationsvej (den samlede radioaktivitet efter 28 dage udgjorde 71 % af den administrerede dosis).

Mikrobiologi

Virkningsmekanisme

Micafungin hæmmer syntesen af 1, 3-beta-D-glucan, en væsentlig komponent i svampes cellevægge, som ikke findes i pattedyrceller.

Medicinresistens

Der er rapporteret om kliniske fiaskoer hos patienter, der har modtaget Mycamin-behandling, på grund af udvikling af lægemiddelresistens. Nogle af disse rapporter har identificeret specifikke mutationer i FKS-proteinkomponenten i glukansyntaseenzymet, som er forbundet med højere MIC’er og gennembrud af infektion.

Aktivitet In Vitro og i kliniske infektioner

Micafungin har vist sig at være aktivt mod mostisolater af følgende Candida-arter, både in vitro og i kliniske infektioner:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Susceptibilitetstestmetoder

De fortolkningsstandarder for micafungin mod Candidaspecies gælder kun for test, der udføres ved hjælp af Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI) mikrobroth dilution reference metode M27-A3 forminimum inhibitorisk koncentration (MIC; baseret på partiel hæmning endpoint) og CLSI diskdiffusionsreferencemetode M44-A2; både MIC- og zonediameterresultater aflæses efter 24 timer.

Det klinisk mikrobiologiske laboratorium bør, når det er tilgængeligt, give lægen resultaterne af in vitro-modtagelighedstestresultater for antimikrobielle lægemidler, der anvendes på de residente hospitaler, i form af periodiske rapporter, der beskriver patogenernes modtagelighedsprofil. Disse rapporter skal hjælpe lægen med at vælge et svampedræbende lægemiddel til behandling. Teknikkerne for Broth Microdilution og Disk Diffusion er beskrevet nedenfor.

Broth Microdilution Technique

Kvantitative metoder anvendes til at bestemme antimykotiske MIC’er. Disse MIC’er giver et skøn over Candida-arternes modtagelighed over for svampedræbende midler. MIC’er bør bestemmes ved hjælp af en standardiseret CLSI-procedure1,2. Standardiserede procedurer er baseret på en mikrodilutionsmetode (bouillon) med standardiserede inokulumkoncentrationer og standardiserede koncentrationer af micafunginpulver. MIC-værdierne bør fortolkes i henhold til kriterierne i tabel 9.

Disk Diffusionsteknik

Kvalitative metoder, der kræver måling af zonediametre, giver også reproducerbare estimater af Candidaspecies modtagelighed over for svampemidler. CLSI-proceduren3 anvender standardiserede inokulumkoncentrationer og papirskiver imprægneret med 10 mcg micafungin til at teste Candida-arternes modtagelighed over for micafungin efter 24 timer.Diskdiffusionskriterier til fortolkning er angivet i tabel 9.

Tabel 9: Kriterier for fortolkning af modtagelighed for micafungin

Patogen	Broth Microdilution MIC (mcg/mL) efter 24 timer			Disk Diffusion efter 24 timer (zonediametre i mm)
	Sårbar (S)	Intermediær (I)	Resistent (R)	Sårbar (S)	Intermediær (I)	Resistent (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0,25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16		14-15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Ikke relevant†	Ikke relevant†	Ikke relevant†
MIC: mindste inhibitorkoncentration † Diskdiffusionszonediametre er ikke blevet fastlagt for denne kombination af stamme/svampemiddel.

En rapport med “Modtagelig” angiver, at isolatet sandsynligvis vil blive hæmmet, hvis den antimikrobielle forbindelse i blodet når de koncentrationer, der normalt kan opnås.

Kategorien “Mellemliggende” antyder, at en infektion forårsaget af isolatet kan behandles hensigtsmæssigt på steder i kroppen, hvor stoffet er fysiologisk koncentreret, eller når der anvendes en høj dosis af stoffet. Kategorien “Resistent” indebærer, at isolaterne ikke hæmmes af de koncentrationer af lægemidlet, der normalt kan opnås med normale doseringsskemaer, og at lægemidlets kliniske effektivitet mod patogenet ikke er blevet påvist pålideligt i behandlingsundersøgelser.

Kvalitetskontrol

Standardiserede modtagelighedstestprocedurer kræver brug af kvalitetskontrolorganismer til at overvåge og sikre nøjagtigheden og præcisionen af de forsyninger og reagenser, der anvendes i assayet, og teknikken hos den person, der udfører testen1,2,3.Standard micafunginpulver og 10 mcg-disketter bør give følgende interval af værdier, der er anført i tabel 10.

Tabel 10: Acceptable kvalitetskontrolintervaller for micafungin til brug ved validering af resultater af følsomhedstest

QC-stammer	Brothmikrodilution (MIC i mcg/mL) ved 24- time	Diskdiffusion (zonediameter i mm) ved 24-timers
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2,0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Uanvendeligt‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Uanvendeligt‡	24 – 31
MIC: minimum inhibitoryconcentration † ATCC er et registreret varemærke tilhørende American Type Culture Collection. ‡ Der er ikke fastsat kvalitetskontrolintervaller for denne stamme/svampemiddelkombination.

Toksikologi og/eller farmakologi for dyr

Høje doser af micafunginnatrium (5 til 8 gange den højeste anbefalede humane dosis, baseret på AUC-sammenligninger)har været forbundet med irreversible forandringer i leveren, når de er blevet administreret i 3 eller 6 måneder, og disse forandringer kan være tegn på præmaligne processer.

Reproduktionstoksikologiske undersøgelser

Micafunginnatriumadministration til drægtige kaniner (intravenøs dosering på dag 6 til 18 af graviditeten) resulterede i viscerale abnormiteter og abort ved 32 mg/kg, en dosis, der svarer til ca. fire gange den anbefalede dosis baseret på sammenligninger af kropsoverfladearealet. Viscerale abnormiteter omfattede unormal lobation af lungen, levocardia, retrokavale ureter, anomal højre subclavian arterie og dilatation af ureteren.

Kliniske undersøgelser

Behandling af candidæmi og andre candidainfektioner hos voksne

To dosisniveauer af Mycamine blev evalueret i en randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse for at bestemme effekt og sikkerhed i forhold til caspofungin hos patienter med invasiv candidiasis og candidæmi. Patienterne blev randomiseret til at modtage en gang daglig intravenøs infusion (IV) af Mycamine, enten 100 mg/dag eller 150 mg/dag eller caspofungin (70 mg loading dosis efterfulgt af 50 mg vedligeholdelsesdosis). Patienterne i begge studiearme fik lov til at skifte til oral fluconazol efter mindst 10 dages intravenøs behandling, forudsat at de ikke var neutropeniske, havde forbedring eller opløsning af kliniske tegn og symptomer, havde et Candida-isolat, som var modtageligt for fluconazol, og havde dokumentation for 2 negative kulturer, der var udtaget med mindst 24 timers mellemrum. Patienterne blev stratificeret efter APACHE II-score (20 eller mindre eller mere end 20) og efter geografisk område. Patienter med Candida endocarditis blev udelukket fra denne analyse. Resultatet blev vurderet ud fra den samlede behandlingssucces baseret på klinisk respons (fuldstændig opløsning eller forbedring af de tegn og symptomer og radiografiske abnormiteter, der kan tilskrives Candidainfektionen, og ingen yderligere antimykotisk behandling) og mykologisk respons (udryddelse eller formodet udryddelse) ved afslutningen af IV-behandlingen. Dødsfald, der indtraf under IV-behandling med studielægemidler, blev behandlet som fiaskoer.

I denne undersøgelse havde 111/578 (19,2 %) af patienterne APACHE II-scorer på over 20 ved baseline, og 50/578 (8,7 %) var neutropeniske ved baseline (absolut neutrofiltal mindre end 500 celler/mm³).Data om resultat, tilbagefald og dødelighed er vist for den anbefalede dosis af Mycamine (100 mg/dag) og caspofungin i tabel 11.

Tabel 11: Analyse af effekt: Behandlingssucces hos patienter i studie 03-0-192 med Candidæmi og andre Candida-infektioner

I to tilfælde af ofthalmicininvolvering, der vurderes som fiaskoer i ovenstående tabel på grund af manglende evaluering ved afslutningen af IV-behandling med Mycamine, blev terapeutisk succes dokumenteret under protokollerdefineret oral fluconazolbehandling.

Behandling af esophageal candidiasis hos voksne

I to kontrollerede forsøg med 763 patienter med esophageal candidiasis modtog 445 voksne medendoskopisk bevist candidiasis Mycamine, og 318 modtog fluconazol i en medianvarighed på 14 dage (interval 1-33 dage).

Mycamine blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet studie, som sammenlignede Mycamine 150 mg/dag (n = 260) med intravenøs fluconazol 200 mg/dag (n = 258) hos voksne medendoskopisk bevist esophageal candidiasis. De fleste patienter i denne undersøgelse havdeHIV-infektion med et CD4-celletal på under 100 celler/mm³. Resultatet blev vurderet ved endoskopi og ved klinisk respons ved behandlingens afslutning. Endoskopisk helbredelse blev defineret som endoskopisk grad 0, baseret på en skala fra 0-3. Klinisk helbredelse blev defineret som fuldstændig ophør af kliniske symptomer på esophageal candidiasis (dysfagi, odynofagi og retrosternale smerter).Samlet terapeutisk helbredelse blev defineret som både klinisk og endoskopisk helbredelse.Mykologisk udryddelse blev bestemt ved dyrkning og ved histologisk eller cytologisk evaluering af esophageal biopsi eller børstninger, der blev opnået endoskopisk ved afslutningen af behandlingen. Som det fremgår af tabel 12, var endoskopisk helbredelse, klinisk helbredelse, samlet terapeutisk helbredelse og mykologisk udryddelse sammenlignelige for patienter i behandlingsgrupperne Mycamine og fluconazol.

Tabel 12: Endoskopiske, kliniske og mykologiske resultater for esophageal candidiasis ved behandlingens ophør

De fleste patienter (96 %) i dette studie havde Candida albicans isoleret ved baseline. Effekten afmycamin blev evalueret hos mindre end 10 patienter med andre Candida-arter end C. albicans, hvoraf de fleste blev isoleret samtidig med C. albicans.

Relaps blev vurderet 2 og 4 uger efter behandlingen hos patienter med samlet terapeutisk helbredelse ved behandlingens afslutning. Tilbagefald blev defineret som et tilbagefald af kliniske symptomer eller endoskopiske læsioner (endoskopisk grad større end 0). Der var nostatistisk signifikant forskel i tilbagefaldsrater enten 2 uger eller i løbet af 4 uger efter behandlingen for patienter i Mycamine- og fluconazoletbehandlingsgrupperne, som vist i tabel 13.

Tabel 13: Tilbagefald af esophageal candidiasis i uge 2 og gennem uge 4 efter behandlingen hos patienter med samlet terapeutisk helbredelse ved behandlingens afslutning

I denne undersøgelse havde 459 ud af 518 (88,6 %) patienter oropharyngeal candidiasis ud over esophageal candidiasis ved baseline. Ved behandlingens afslutning oplevede 192/230 (83,5 %) Mycamine-behandlede patienter og 188/229 (82,1 %) af fluconazol-behandlede patienter en opløsning af tegn og symptomer på oropharyngeal candidiasis. Af disse havde 32,3 % i Mycamine-gruppen og 18,1 % i fluconazol-gruppen (behandlingsforskel = 14,2 %; 95 % konfidensinterval) symptomatisk tilbagefald 2 uger efter behandlingen. Tilbagefald omfattede patienter, der døde eller ikke blev fulgt op, og patienter, der modtog systemisk svampedræbende behandling i perioden efter behandlingen. Det kumulative tilbagefald 4 uger efter behandlingen var 52,1 % i Mycamin-gruppen og 39,4 % i fluconazol-gruppen (behandlingsforskel 12,7 %, 95 % konfidensinterval).

Profylakse af Candida-infektioner hos modtagere af hæmatopoietisk stamcelletransplantation

I et randomiseret, dobbeltblindet studie blev Mycamine (50 mg IV en gang dagligt) sammenlignet med fluconazol (400 mg IV en gang dagligt) hos 882 patienter, der gennemgik en autolog eller syngeneisk (46%)eller allogen (54%) stamcelletransplantation. Alle pædiatriske patienter, undtagen 2 pr. gruppe, modtog allogene transplantationer. Status for patienternes underliggende malignitet på tidspunktet for randomiseringen var: 365 (41 %) patienter med aktiv sygdom, 326 (37 %) patienter i remission og 195 (22 %) patienter i recidiv. de mest almindelige underliggende sygdomme i de 476 allogene transplantatmodtagere var: kronisk myelogen leukæmi (22 %), akut myelogen leukæmi (21 %), akut lymfatisk leukæmi (13 %) og non-Hodgkin-lymfom (13 %). Blandt de 404 autologe og syngene transplantatmodtagere var de mest almindelige grundsygdomme: multipel myelom (37,1 %), non-Hodgkin-lymfom (36,4 %) og Hodgkin’s sygdom (15,6 %). I løbet af undersøgelsen havde 198 ud af 882 (22,4 %)transplantationsmodtagere påvist graft-versus-host-sygdom; og 475 ud af 882(53,9 %) modtagere modtog immunosuppressive lægemidler til behandling eller profylakse af graft-versus-host-sygdom.

Studiemedicinen blev fortsat, indtil patienten havde neutrofil genopretning til et absolut neutrofiltal (ANC) på 500 celler/mm³ eller derover eller op til højst 42 dage efter transplantationen. Den gennemsnitlige varighed af lægemiddeladministrationen var 18 dage (interval 1 til 51 dage). Terapiens varighed var lidt længere hos de pædiatriske patienter, der modtog Mycamine (medianduration 22 dage) sammenlignet med de voksne patienter, der modtog Mycamine (medianduration 18 dage).

Succesfuld profylakse blev defineret som fraværet af en bevist, sandsynlig eller mistænkt systemisk svampeinfektion ved afslutningen af behandlingen (normalt 18 dage) og fraværet af en bevist eller sandsynlig systemisk svampeinfektion ved afslutningen af 4-ugers perioden efter behandlingen. En formodet systemisk svampeinfektion blev diagnosticeret hos patienter med neutropeni (ANC under 500 celler/mm³); vedvarende eller tilbagevendende feber (mens ANC er under 500 celler/mm³) uden kendt ætiologi; og manglende respons på mindst 96 timers antibakteriel behandling med bredspektret antibakteriel behandling. Vedvarende feber blev defineret som fire på hinanden følgende dage med feber på over 38 °C. Recidiverende feber blev defineret som mindst én dag med temperaturer på 38,5 °C eller derover efter mindst én tidligere temperatur på over 38 °C, eller to dage med temperaturer på over 38 °C efter mindst én tidligere temperatur på over 38 °C. Transplantatmodtagere, der døde eller blev tabt til opfølgning i løbet af undersøgelsen, blev betragtet som fejlslagne profylaktiske behandlinger.

Succesfuld profylakse blev dokumenteret hos 80,7 % af voksne og pædiatriske Mycamine-modtagere og hos 73,7 % af voksne og pædiatriske patienter, der modtog fluconazol (7,0 % forskel), som vist i tabel 14, sammen med andre undersøgelsesendepunkter. Brugen af systemisk svampedræbende behandling efter behandlingen var 42 % i begge grupper.

Antallet af påviste gennembrud af Candida-infektioner var 4 i Mycamine-gruppen og 2 i fluconazol-gruppen.

Effektiviteten af Mycamine mod infektioner forårsaget af andre svampe end Candida er ikke blevet fastslået.

Tabel 14: Resultater fra klinisk undersøgelse af profylakse af Candida-infektioner hos modtagere af hæmatopoietiske stamcelletransplantationer

1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Referencemetode til undersøgelse af svampefølsomhed for gærsvampe ved hjælp af bouillonfortynding – godkendt standard – tredje udgave. CLSI-dokument M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Referencemetode for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Fourth Informational Supplement. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metode til svampediffusionsdiffusionsfølsomhedstest af gærsvampe; godkendt retningslinje – anden udgave. CLSI-dokument M44-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.