Der er meget lidt kendt om Mansa Musas liv før 1312. I det år efterfulgte han sin far, Abu Bakr II, på tronen og fik dermed den arvelige titel mansa. Efter dette tidspunkt er han ret godt dækket ind i tarikhs (muslimske krøniker) fra Nordafrika og det vestlige Sudan, der fortæller om hans regeringstid som en guldalder. I modsætning til sin berømte forgænger Sundiata fra det 13. århundrede er Musa praktisk talt glemt i Malinke-mundtlige traditioner.
Mange moderne forfattere mener, at Musas betydning i den vestafrikanske historie er overdrevet på grund af den berømmelse, han opnåede under sin virkelig imponerende pilgrimsrejse til Mekka i 1324-1325. Andre sudanesiske monarker havde foretaget den fromme rejse i tidligere århundreder, men selve omfanget og overdådigheden af Musas karavane gjorde et indtryk på Cairo og Mekka, som man huskede i årevis. Han siges at have været ledsaget af 500 slaver, der hver bar en 4-punds guldstav af guld, og 80 kameler med 300 pund guld hver. Alle disse rigdomme blev brugt eller givet ud som almisser i de arabiske byer.
Virkningen af denne pludselige overfloden af guld på Egypten var en inflation, som stadig kunne observeres 12 år senere, da al-Umari besøgte Cairo og optegnede meget af det, vi nu ved om Musa og Mali. Det ry, som Musa skabte i Egypten, spredte sig hurtigt til Europa, hvor Mali allerede i 1339 optrådte på et verdenskort sammen med Musas navn. I de næste 6 århundreder blev Malis navn af europæerne forbundet med fabelagtig rigdom.
Den afsluttede pilgrimsrejse gav Musa den eftertragtede titel al-hajj, men denne oplevelse lærte ham også en hel del om ortodoks islam, og han vendte tilbage til Mali med et stærkt ønske om at reformere islam der. Han tog nordafrikanske arkitekter og lærde med sig for at udføre denne opgave, men islam forblev som før byernes religion. Størstedelen af befolkningen boede på landet, og de fortsatte med at følge malinke-religiøse overbevisninger.
Musa udviklede diplomatiske forbindelser med de nordafrikanske stater og muliggjorde derved en hidtil uset vækst i den transsahariske handel, som til gengæld berigede og styrkede den kejserlige regering yderligere. Den interne handel og landbruget blomstrede, og den orden og velstand, som den berømte arabiske rejsende Ibn Battuta fandt i Mali i 1352-1353, kunne i høj grad tilskrives Musas oplyste lederskab tidligere i århundredet.
Da Musa døde i 1337, blev han efterfulgt af sin søn, Mansa Maghan (regerede 1337-1341), som havde regeret under Musas besøg i Mekka og Kairo.