KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Plerixafor er en inhibitor af CXCR4 kemokinreceptoren og blokerer bindingen af dens beslægtede ligand, stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α). SDF-1α og CXCR4 er anerkendt for at spille en rolle i trafikken og homing af humane hæmatopoietiske stamceller (HSC’er) til marvkompartmentet. Når stamcellen CXCR4 først er i marven, kan den bidrage til at forankre disse celler til marvematrixen, enten direkte via SDF-1α eller gennem induktion af andre adhæsionsmolekyler. Behandling med plerixafor resulterede i leukocytose og forhøjelser af cirkulerende hæmatopoietiske progenitorceller hos mus, hunde og mennesker. CD34+-celler mobiliseret af plerixafor var i stand til engraftment med langvarig repopuleringskapacitet op til et år i transplantationsmodeller hos hunde.

Farmakodynamik

Data om foldforøgelsen i antallet af CD34+-celler i perifert blod (celler/mcL) pr. aferesedag blev evalueret i to placebokontrollerede kliniske studier hos patienter med NHL og MM (henholdsvis studie 1 og studie 2). Foldforøgelsen i CD34+celletallet (celler/mcL) i løbet af 24 timer fra dagen før den første aferese og indtil næste morgen lige før den første aferese er opsummeret i tabel 3. I denne 24-timers periode blev en enkelt dosis Mozobil eller placebo administreret 10 til 11 timer før aferese.

Tabel 3: Fold stigning i antallet af CD34+ celler i perifert blod efter forbehandling med G-CSF og indgift af Plerixafor

Studie	Mozobil og G-CSF		Placebo og G-CSF
	Median	Middelværdi (SD)	Medianværdi	Middelværdi (SD)
Studie 1	5.0	6.1 (5.4)	1.4	1.9 (1.5)
Studie 2	4.8	6.4 (6.8)	1.7	2.4 (7.3)

I farmakodynamiske undersøgelser af Mozobil hos raske frivillige blev peak-mobilisering af CD34+-celler observeret mellem 6 og 9 timer efter administration. I farmakodynamiske undersøgelser af Mozobil i forbindelse med G-CSF hos raske frivillige blev der observeret en vedvarende forhøjelse af CD34+-tallet i perifert blod fra 4 til 18 timer efter administration af plerixafor med et peak CD34+-tal mellem 10 og 14 timer.

QT/QTc-forlængelse

Der er ingen indikation på en QT/QTc-forlængende effekt af Mozobil i enkeltdoser op til 0,40 mg/kg. I en randomiseret, dobbeltblind, cross-over undersøgelse fik 48 raske forsøgspersoner en enkelt subkutan dosis af plerixafor (0,24 mg/kg og 0,40 mg/kg) og placebo. Peakkoncentrationerne for 0,40 mg/kg Mozobil var ca. 1,8 gange højere end peakkoncentrationerne efter den subkutane enkeltdosis på 0,24 mg/kg.

Farmakokinetik

Farmakokinetikken for enkeltdosis af plerixafor 0,24 mg/kg blev evalueret hos patienter med NHL og MM efter forbehandling med G-CSF (10 mikrogram/kg en gang dagligt i 4 på hinanden følgende dage). Plerixafor udviser lineær kinetik mellem dosisområdet 0,04 mg/kg til 0,24 mg/kg. Farmakokinetikken af plerixafor var ens på tværs af kliniske undersøgelser hos raske forsøgspersoner, der modtog plerixafor alene, og NHL- og MM-patienter, der modtog plerixafor i kombination med G-CSF.

En populationsfarmakokinetisk analyse inkorporerede plerixafor-data fra 63 forsøgspersoner (NHL-patienter, MM-patienter, forsøgspersoner med varierende grader af nyreinsufficiens og raske forsøgspersoner), der modtog en enkelt SC-dosis (0,04 mg/kg til 0,24 mg/kg) af plerixafor. En tokammerdispositionsmodel med absorption og eliminering af første orden blev fundet at beskrive plerixafor-koncentrations-tidsprofilen på passende vis. Der blev observeret signifikante sammenhænge mellem clearance og kreatininclearance (CLCR) samt mellem det centrale fordelingsvolumen og kropsvægt. Distributionshalveringstiden (t½α) blev anslået til 0,3 timer, og den terminale populationshalveringstid (t½β) var 5,3 timer hos patienter med normal nyrefunktion.

Den populationsfarmakokinetiske analyse viste, at den mg/kg-baserede dosis resulterer i en øget plerixafor-eksponering (AUC0-24h) med stigende kropsvægt. For at sammenligne farmakokinetikken og farmakodynamikken af plerixafor efter 0,24 mg/kg-baserede og faste (20 mg) doser blev der gennemført et opfølgningsforsøg hos patienter med NHL (N=61), som blev behandlet med 0,24 mg/kg eller 20 mg plerixafor. Forsøget blev gennemført hos patienter, der vejede 70 kg eller mindre. Den faste 20 mg-dosis viste en 1,43 gange højere eksponering (AUC0-10h) end dosis på 0,24 mg/kg (tabel 4). Den faste 20 mg-dosis viste også en numerisk højere responsrate (5,2 % baseret på de lokale laboratoriedata og 11,7 % baseret på de centrale laboratoriedata) med hensyn til at nå målet på ≥5 x 106 CD34+ celler/kg end den mg/kg-baserede dosis. Mediantiden for at nå ≥5 x 106 CD34+ celler/kg var imidlertid 3 dage for begge behandlingsgrupper, og sikkerhedsprofilen mellem grupperne var ens. På baggrund af disse resultater blev der foretaget yderligere analyser af FDA-reviewere, og en kropsvægt på 83 kg blev valgt som et passende cut-off point til at overgå patienter fra fast til vægtbaseret dosering.

Tabel 4: Sammenligninger af systemisk eksponering (AUC0-10h) af faste og vægtbaserede regimer

Regime	Geometrisk gennemsnitlig AUC
Fikseret 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (90% CI)	1,43 (1,32,1.54)

Der er begrænset erfaring med dosis på 0,24 mg/kg af plerixafor hos patienter med en vægt på over 160 kg. Derfor bør dosis ikke overstige den for en patient på 160 kg (dvs, 40 mg/dag, hvis CLCR er større end 50 mL/min og 27 mg/dag, hvis CLCR er mindre end eller lig med 50 mL/min).

Absorption

Peak plasmakoncentrationer opstod ca. 30 til 60 minutter efter en SC-dosis.

Distribution

Plerixafor er bundet til humane plasmaproteiner i op til 58 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen af plerixafor hos mennesker er 0,3 L/kg, hvilket viser, at plerixafor i vid udstrækning er begrænset til, men ikke begrænset til, det ekstravaskulære væskerum.

Metabolisme

Metabolismen af plerixafor blev evalueret med in vitro-analyser. Plerixafor metaboliseres ikke som vist i assays med humane levermikrosomer eller humane primære hepatocytter og udviser ikke hæmmende aktivitet in vitro over for de vigtigste lægemiddelmetaboliserende cytokrom P450-enzymer (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4/5). I in vitro-undersøgelser med humane hepatocytter inducerer plerixafor ikke CYP1A2-, CYP2B6- eller CYP3A4-enzymer. Disse resultater tyder på, at plerixafor har et lavt potentiale for involvering i cytokrom P450-afhængige lægemiddel-interaktioner.

Eliminering

Den vigtigste eliminationsvej for plerixafor er urinvejene. Efter en dosis på 0,24 mg/kg hos raske frivillige med normal nyrefunktion blev ca. 70 % af dosis udskilt i urinen som moderlægemiddel i løbet af de første 24 timer efter administrationen. I undersøgelser med raske forsøgspersoner og patienter varierer den terminale halveringstid i plasma mellem 3 og 5 timer. Ved koncentrationer svarende til dem, der ses klinisk, virkede plerixafor ikke som et substrat eller en inhibitor af P-glykoprotein i en in vitro-undersøgelse med MDCKII- og MDCKII-MDR1-cellemodeller.

Specielle befolkningsgrupper

Nyreinsufficiens

Efter en enkelt dosis på 0,24 mg/kg SC-dosis var plerixafor clearance reduceret hos forsøgspersoner med varierende grader af nyreinsufficiens og var positivt korreleret med CLCR. Den gennemsnitlige AUC024h af plerixafor hos forsøgspersoner med let (CLCR 51-80 mL/min), moderat (CLCR 31-50 mL/min) og svær (CLCR <31 mL/min) nedsat nyrefunktion var henholdsvis 7 %, 32 % og 39 % højere end hos raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Nedsat nyrefunktion havde ingen effekt på Cmax. En populationsfarmakokinetisk analyse viste en øget eksponering (AUC0-24h) hos patienter med moderat og svær nedsat nyrefunktion sammenlignet med patienter med CLCR >50 mL/min. Disse resultater understøtter en dosisreduktion på en tredjedel hos patienter med moderat til svær nedsat nyrefunktion (CLCR ≤50 mL/min) for at matche eksponeringen hos patienter med normal nyrefunktion. Den populationsfarmakokinetiske analyse viste, at den mg/kg-baserede dosis resulterer i en øget plerixafor-eksponering (AUC0-24h) med stigende kropsvægt; derfor bør dosis ikke overstige 27 mg/dag, hvis CLCR er ≤50 mL/min .

Da plerixafor primært elimineres af nyrerne, kan samtidig administration af plerixafor med lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekretion, øge serumkoncentrationerne af plerixafor eller det medadministrerede lægemiddel. Virkningerne af samtidig administration af plerixafor med andre lægemidler, der elimineres renalt eller er kendt for at påvirke nyrefunktionen, er ikke blevet evalueret.

Race

Kliniske data viser lignende farmakokinetik for plerixafor for kaukasiere og afroamerikanere, og effekten af andre race-/etniske grupper er ikke blevet undersøgt.

Køn

Kliniske data viser ingen effekt af køn på plerixafor farmakokinetik.

Age

Kliniske data viser ingen effekt af alder på plerixafor farmakokinetik.

Kliniske undersøgelser

Effektiviteten og sikkerheden af Mozobil sammen med G-CSF i non-Hodgkin™s lymfom (NHL) Studie AMD 3100-3101 (benævnt studie 1) (NCT00103610) og multipel myelom (MM) Studie AMD 3100-3102 (benævnt studie 2) (NCT00103662) blev evalueret i to placebokontrollerede undersøgelser (studie 1 og 2). Patienterne blev randomiseret til at modtage enten Mozobil 0,24 mg/kg eller placebo hver aften forud for aferese. Patienterne modtog daglige morgendoser af G-CSF 10 mikrogram/kg i 4 dage forud for den første dosis Mozobil eller placebo og hver morgen forud for aferese. To hundrede og otteoghalvfemsindstyve (298) NHL-patienter blev inkluderet i de primære effektivitetsanalyser for studie 1. Gennemsnitsalderen var 55 år (spændvidde 29-75) og 58 år (spændvidde 22-75) i henholdsvis Mozobil- og placebogruppen, og 93 % af forsøgspersonerne var kaukasiere. I studie 2 blev 302 patienter med MM inkluderet i de primære effektivitetsanalyser. Gennemsnitsalderen (58 år) og aldersintervallet (28-75) var ens i Mozobil- og placebogruppen, og 81 % af forsøgspersonerne var kaukasiske.

I studie 1 indsamlede 59 % af NHL-patienterne, der blev mobiliseret med Mozobil og G-CSF, ≥5 x 106 CD34+ celler/kg fra det perifere blod i fire eller færre aferese-sessioner, sammenlignet med 20 % af patienterne, der blev mobiliseret med placebo og G-CSF (p <0,001). Andre resultater for mobilisering af CD34+-celler viste lignende resultater (tabel 5).

Tabel 5: Resultater af effekt i studie 1 – CD34+-cellemobilisering hos NHL-patienter

Medianantallet af dage til at nå ≥5 x 106 CD34+-celler/kg var 3 dage for Mozobil-gruppen og kunne ikke evalueres for placebogruppen. Tabel 6 viser andelen af patienter, der opnåede ≥5 x 106 CD34+ celler/kg pr. aferosedag.

Tabel 6: Resultater af effekt af studie 1 – Andel af patienter, der opnåede ≥5 x 106 CD34+ celler/kg ved aferesedag hos NHL-patienter

I studie 2 indsamlede 72 % af MM-patienterne, der blev mobiliseret med Mozobil og G-CSF, ≥6 x 106 CD34+ celler/kg fra det perifere blod i to eller færre aferesesesessioner, sammenlignet med 34 % af patienterne, der blev mobiliseret med placebo og G-CSF (p <0.001). Andre resultater for mobilisering af CD34+-celler viste lignende resultater (tabel 7).

Tabel 7: Resultater af effekt i studie 2 – Mobilisering af CD34+-celler hos patienter med multipel myelom

Medianantallet af dage til at nå ≥6 x 106 CD34+-celler/kg var 1 dag for Mozobil-gruppen og 4 dage for placebogruppen. Tabel 8 viser andelen af patienter, der opnåede ≥6 x 106 CD34+ celler/kg pr. afferesedag.

Tabel 8: Studie 2 – Andel af patienter, der opnåede ≥6 x 106 CD34+ celler/kg pr. afferesedag hos MM-patienter

Multipel faktorer kan påvirke tiden til engraftment og transplantatets holdbarhed efter stamcelletransplantation. For transplanterede patienter i fase 3-studierne var tiden til neutrofil og trombocytgrafting og transplantatets holdbarhed ens på tværs af behandlingsgrupperne.