Mitogener er vigtige i kræftforskning på grund af deres virkninger på cellecyklus. Kræft er til dels defineret ved manglende eller manglende kontrol i cellecyklusen. Dette er normalt en kombination af to abnormiteter: For det første mister kræftcellerne deres afhængighed af mitogener. For det andet er kræftcellerne resistente over for anti-mitogener.

Uafhængighed af mitogenerRediger

Snarere end at kræve endogene eller eksterne mitogener for at fortsætte cellecyklusen, er kræftceller i stand til at vokse, overleve og replikere uden mitogener. Kræftceller kan miste deres afhængighed af eksterne mitogener ad en række forskellige veje.

For det første kan kræftceller producere deres egne mitogener, et begreb, der kaldes autokrin stimulering. Dette kan resultere i et dødeligt positivt feedback loop – tumorceller producerer deres egne mitogener, som stimulerer flere tumorceller til at replikere, som så kan producere endnu flere mitogener. Tag f.eks. et af de tidligste onkogener, der blev identificeret, p28sis fra simian sarcoma virus, som forårsager tumorigenese i værtsdyret. Forskerne fandt ud af, at p28sis har en næsten identisk aminosyresekvens som menneskelig platelet-derived growth factor (PDGF). Tumorer, der er dannet af simian sarcoma virus, er således ikke længere afhængige af de udsving i PDGF, der styrer cellevæksten; i stedet kan de producere deres egne mitogener i form af p28sis. Med tilstrækkelig p28sis-aktivitet kan cellerne formere sig uden begrænsning, hvilket resulterer i kræft.

For det andet kan kræftceller have muterede celleoverfladereceptorer for mitogener. Det proteinkinase-domæne, der findes på mitogene receptorer, er ofte hyperaktiveret i kræftceller og forbliver tændt, selv i fravær af eksterne mitogener. Desuden er nogle kræftformer forbundet med en overproduktion af mitogene receptorer på celleoverfladen. Med denne mutation stimuleres cellerne til at dele sig ved unormalt lave niveauer af mitogener. Et sådant eksempel er HER2, en receptortyrosinkinase, der reagerer på mitogenet EGF. Overekspression af HER2 er almindelig i 15-30 % af brystkræftformerne, hvilket gør det muligt for cellecyklusen at fortsætte selv med ekstremt lave koncentrationer af EGF. Overekspressionen af kinaseaktivitet i disse celler bidrager til deres proliferation. Disse er kendt som hormonafhængige brystkræftformer, da kinaseaktiveringen i disse kræftformer er forbundet med eksponering for både vækstfaktorer og østradiol.

For det tredje er nedstrøms effektorer af mitogen signalering ofte muteret i kræftceller. En vigtig mitogen signalvej hos mennesker er Ras-Raf-MAPK-signalvejen. Mitogen signalering aktiverer normalt Ras, en GTPase, som derefter aktiverer resten af MAPK-banen og i sidste ende udtrykker proteiner, der stimulerer cellecyklusprogressionen. Det er sandsynligt, at de fleste, hvis ikke alle kræftformer har en eller anden mutation i Ras-Raf-MAPK-systemet, oftest i Ras. Disse mutationer gør det muligt at aktivere vejen konstitutivt, uanset tilstedeværelsen af mitogener.

Resistens over for anti-mitogenerRediger

Celproliferation reguleres ofte ikke kun af eksterne mitogener, men også af anti-mitogener, som hæmmer cellecyklusprogressionen forbi G1. I normale celler er anti-mitogene signalering som følge af DNA-skader, hvilket forhindrer cellerne i at replikere og dele sig. Tumorceller, der er resistente over for anti-mitogener, tillader cellecyklusen at gå videre, selv om den burde være forhindret af en anti-mitogen mekanisme. Denne resistens over for anti-mitogener kan simpelthen skyldes overstimulering af positive mitogener. I andre tilfælde er tumorcellerne i besiddelse af tab af funktionsmutationer i en del af den anti-mitogene vej. For eksempel kan man tænke på det velkendte anti-mitogen, den transformerende vækstfaktor (TGF-𝝱). TGF-𝝱 virker ved at binde sig til receptorer på celleoverfladen og aktivere de regulerende proteiner i Smad-genet. Smad-proteinerne udløser derefter en stigning i p15, som hæmmer cyclin D1 og forhindrer cellecyklusprogression. I mange kræftformer er der en loss-of-function-mutation i Smad-proteinerne, hvilket ophæver hele den anti-mitogene vej.

Flere mutationer er nødvendigeRediger

Der kræves ikke kun én, men flere mitogene mutationer, for at kræftformerne kan formere sig. Generelt er flere mutationer i forskellige delsystemer (et onkogen og et tumorsuppressor-gen) de mest effektive til at forårsage kræft. F.eks. er en mutation, der hyperaktiverer onkogenet Ras og en anden, der inaktiverer tumorsuppressoren pRb, langt mere tumorfremkaldende end et af proteinerne alene. tumorceller er også resistente over for hyperproliferationens stressrespons. Normale celler har apoptotiske proteiner, som reagerer på en overstimulering af mitogene signalveje ved at udløse celledød eller senescens. Dette forhindrer generelt, at der opstår kræft som følge af en enkelt onkogen mutation. I tumorceller er der generelt en anden mutation, som også hæmmer apoptotiske proteiner, hvilket undertrykker hyperproliferationsstressreaktionen.