Hos pattedyrRediger

Der er flere veje, hvorved mitofagi induceres i pattedyrceller. PINK1- og Parkin-vejen er indtil videre den bedst karakteriserede. Denne vej starter med at afkode forskellen mellem sunde mitokondrier og beskadigede mitokondrier. Et 64 kDa-protein, PTEN-induceret kinase 1 (PINK1), er blevet inddraget til at registrere mitokondriernes kvalitet. PINK1 indeholder en mitokondrial targeting-sekvens (MTS) og rekrutteres til mitokondrier. I sunde mitokondrier importeres PINK1 gennem den ydre membran via TOM-komplekset og delvist gennem den indre mitokondriemembran via TIM-komplekset, således at den derefter spænder over den indre mitokondriemembran. Processen med import til den indre membran er forbundet med spaltning af PINK1 fra 64 kDa til en 60 kDa-form. PINK1 spaltes derefter af PARL til en 52-kDa-form. Denne nye form af PINK1 nedbrydes af proteaser i mitokondrierne. Dette holder koncentrationen af PINK1 i skak i sunde mitokondrier.

I usunde mitokondrier bliver den indre mitokondrielle membran depolariseret. Dette membranpotentiale er nødvendigt for den TIM-medierede proteinimport. I depolariserede mitokondrier importeres PINK1 ikke længere til den indre membran, spaltes ikke af PARL, og PINK1-koncentrationen stiger i den ydre mitokondriemembran. PINK1 kan derefter rekruttere Parkin, en cytosolisk E3 ubiquitinligase. Det antages, at PINK1 fosforylerer Parkin ubiquitinligase ved S65, hvilket indleder Parkin-rekrutteringen i mitokondrierne. Phosphoryleringsstedet for Parkin ved S65 er homologe med det sted, hvor ubiquitin fosforyleres. Denne fosforylering aktiverer Parkin ved at fremkalde dimerisering, en aktiv tilstand. Dette giver mulighed for Parkin-medieret ubiquitinering på andre proteiner.

På grund af sin PINK1-medierede rekruttering til mitokondriens overflade kan Parkin ubiquitinere proteiner i den ydre mitokondriemembran. Nogle af disse proteiner omfatter Mfn1/Mfn2 og mitoNEET. Ubiquityleringen af mitokondrieoverfladeproteiner bringer mitofagiinitierende faktorer ind i mitofagi. Parkin fremmer ubiquitinkædebindinger på både K63 og K48. K48-ubiquitinering indleder nedbrydning af proteinerne og kan muliggøre passiv mitokondriel nedbrydning. K63-ubiquitinering menes at rekruttere autofagi-adaptorerne LC3/GABARAP, som derefter vil føre til mitofagi. Det er stadig uklart, hvilke proteiner der er nødvendige og tilstrækkelige til mitofagi, og hvordan disse proteiner, når de er ubiquitylerede, initierer mitofagi.

Andre veje, der kan inducere mitofagi, omfatter mitofagireceptorer på den ydre mitokondrielle membranoverflade. Disse receptorer omfatter NIX1, BNIP3 og FUNDC1. Alle disse receptorer indeholder LIR-konsensussekvenser, der binder LC3/GABARAP, hvilket kan føre til nedbrydning af mitokondrierne. Under hypoxiske forhold opreguleres BNIP3 af HIF1α. BNIP3 fosforyleres derefter på sine serinrester i nærheden af LIR-sekvensen, hvilket fremmer LC3-binding. FUNDCI er også hypoxi-følsom, selv om den er konstitutivt til stede ved den ydre mitokondriemembran under normale forhold

I neuroner er mitokondrier ujævnt fordelt i hele cellen til områder, hvor energibehovet er højt, som f.eks. ved synapser og Ranvierknuder. Denne fordeling opretholdes i høj grad af motorprotein-medieret mitokondrietransport langs axonet. Mens neuronal mitofagi menes at foregå primært i cellekroppen, forekommer den også lokalt i axonet på steder, der ligger fjernt fra cellekroppen; i både cellekroppen og axonet sker neuronal mitofagi via PINK1-Parkin-vejen. Mitofagi i nervesystemet kan også forekomme transcellulært, hvor beskadigede mitokondrier i nethindens gangliecelleaxoner kan overføres til de nærliggende astrocytter til nedbrydning. Denne proces er kendt som transmitofagi.

I gærRediger

Mitofagi i gær blev først formodet efter opdagelsen af Yeast Mitochondrial Escape-gener (yme), specifikt yme1. Yme1 viste ligesom andre gener i familien øget flugt af mtDNA, men var det eneste gen, der viste en stigning i mitokondriel nedbrydning. Gennem arbejdet med dette gen, som formidler flugt af mtDNA, opdagede forskerne, at mitokondrieomsætningen udløses af proteiner.

Mere blev opdaget om genetisk kontrol af mitofagi efter undersøgelser af proteinet UTH1. Efter at have udført en screening for gener, der regulerer lang levetid, fandt man i ΔUTH1-stammer, at der var en hæmning af mitofagi, som skete uden at påvirke autofagimekanismerne. Denne undersøgelse viste også, at Uth1p-proteinet er nødvendigt for at flytte mitokondrier til vacuolen. Dette tydede på, at der er et specialiseret system til mitofagi. Andre undersøgelser kiggede på AUP1, en mitokondriel fosfatase, og fandt, at Aup1 markerer mitokondrier til eliminering.

Et andet gærprotein, der er forbundet med mitofagi, er et mitokondrielt indre membranprotein, Mdm38p/Mkh1p. Dette protein er en del af det kompleks, der udveksler K+/H+-ioner på tværs af den indre membran. Deletioner i dette protein forårsager hævelse, tab af membranpotentiale og mitokondriefragmentering.

For nylig er det blevet vist, at ATG32 (autofagirelateret gen 32) spiller en afgørende rolle i mitofagi i gær. Det er lokaliseret til mitokondrierne. Når mitofagi er indledt, binder Atg32 til Atg11, og de Atg32-associerede mitokondrier transporteres til vacuolen. Silencing af Atg32 stopper rekruttering af autofagimaskineriet og nedbrydning af mitokondrier. Atg32 er ikke nødvendig for andre former for autofagi.

Alle disse proteiner spiller sandsynligvis en rolle i opretholdelsen af sunde mitokondrier, men mutationer har vist, at dysregulering kan føre til en selektiv nedbrydning af mitokondrier. Hvorvidt disse proteiner arbejder sammen, er hovedaktører i mitofagi eller medlemmer i et større netværk til at kontrollere autofagi er stadig uopklaret.