Mississippi River Commission blev oprettet i 1879 for at lette forbedringen af Mississippi-floden fra Head of Passes nær dens munding til dens udspring. Kommissionens erklærede mission var at udvikle og implementere planer for at korrigere, permanent placere og uddybe Mississippi-flodens kanal, forbedre sikkerheden og lette sejladsen, forhindre ødelæggende oversvømmelser og fremme og lette handel, erhvervsliv og postvæsenet.
I næsten et halvt århundrede fungerede MRC som et udøvende organ, der rapporterede direkte til den amerikanske krigsminister. Den store oversvømmelse af Mississippi i 1927 ændrede MRC’s mission. Den efterfølgende lov om oversvømmelseskontrol fra 1928 skabte Mississippi River and Tributaries Project (MR&T). Ved loven blev ansvaret for udvikling og gennemførelse af Mississippi River and Tributaries Project (MR&T) overdraget til Mississippi River Commission. MR&T-projektet omfatter kontrol af oversvømmelser af Mississippi-floden fra Head of Passes til nærheden af Cape Girardeau, Missouri, kontrol af oversvømmelser af Mississippi-flodens bifloder og udløb, når de påvirkes af dens bagvand, og forbedring af sejladsen på Mississippi-floden fra Baton Rouge, Louisiana, til Cairo, Illinois. Dette omfatter forbedringer af visse havne og forbedring af sejladsen på Old og Atchafalaya-floderne fra Mississippi-floden til Morgan City, Louisiana.
Det omfatter også stabilisering af bredden af Mississippi-floden fra Head of Passes til Cairo, Illinois, bevarelse, genopretning og forbedring af miljøressourcerne, herunder, men ikke begrænset til, foranstaltninger for fisk og dyreliv, øget vandforsyning, rekreation, kulturelle ressourcer og andre relaterede programmer til udvikling af vandressourcerne samt halvårlige inspektionsrejser for at observere flodens tilstand og lette koordineringen med lokale interesser i forbindelse med gennemførelsen af projekter. I over et århundrede er inspektioner og høringer blevet afholdt om bord på M/V Mississippi og dens forgængere.
Der er syv medlemmer i kommissionen. Den nuværende formand for Mississippi River Commission er U.S. Army Corps of Engineers generalmajor Kaiser. Opgaven udføres gennem United States Army Corps of Engineers Mississippi Valley Division Districts i St. Paul, Rock Island, St. Louis, Memphis, Vicksburg og New Orleans.
Hovedkvarteret for operationen ligger i det historiske centrum af Vicksburg i Mississippi River Commission Building.