Niveauer af Estradiol og Estron ved Steady-State under kontinuerlig dosering med Estradiol og Norethindronacetat 1 mg/0,5 mg (n=24 )

Figur 1b : Norethindronniveauer ved steady-state under kontinuerlig dosering med Estradiol og Norethindronacetat 1 mg /0.5 mg(n=24 )

Distribution

Distributionen af eksogene østrogener svarer til den af endogene østrogener. Østrogener er bredt fordelt i kroppen ogfindes generelt i højere koncentrationer i kønshormonmålorganerne. østradiol cirkulerer i blodet bundet til kønshormonbindende globulin (SHBG)(37%) og til albumin (61%), mens kun ca. 1 til 2% er ubundet.Norethindron binder også i samme omfang til SHBG (36 %) og til albumin(61 %).

Metabolisme

Estradiol

Ekogene østrogener metaboliseres på samme måde som endogene østrogener. Cirkulerende østrogener eksisterer i en dynamisk ligevægt afmetaboliske interkonverteringer. Disse omdannelser finder hovedsagelig sted i leveren. Estradiol omdannes reversibelt til østron, og begge dele kan omdannes til østriol, som er den vigtigste metabolit i urinen. Østrogener gennemgår også en enterohepatisk recirkulation via sulfat- og glucuronidkonjugering i lever, biliær sekretion af konjugater til tarmen og hydrolyse i tarmen efterfulgt af reabsorption. Hos postmenopausale kvinder findes en betydelig del af de cirkulerende østrogener som sulfatkonjugater, især estronsulfat, der tjener som cirkulerende reservoir for dannelse af mere aktive østrogener.

Norethindronacetat

De vigtigste metabolitter af norethindron erisomere af 5α- dihydro-norethindron og tetrahydro-norethindron, som hovedsageligt udskilles i urinen som sulfat- eller glucuronidkonjugater.

Udskillelse

Estradiol, østron og østriol udskilles i urinen sammen med glucuronid- og sulfatkonjugater. Halveringstiden for østradiol efter indgivelse af en enkelt dosis østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg er 12 til 14 timer. Den terminale halveringstid for norethindron er ca. 8 til 11 timer.

Særlige befolkningsgrupper

Ingen farmakokinetiske undersøgelser er udført på særlige befolkningsgrupper, herunder patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion.

Medicinsk interaktion

Ko-administration af østradiol med norethindronacetatudløste ikke nogen tilsyneladende indflydelse på farmakokinetikken af norethindron.Tilsvarende blev der ikke fundet nogen relevant interaktion af norethindron på farmakokinetikken af østradiol inden for det NETA-dosisinterval, der blev undersøgt i en enkeltdosisundersøgelse.

In vitro- og in vivo-undersøgelser har vist, at østrogener metaboliseres delvist af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4).Derfor kan induktorer eller inhibitorer af CYP3A4 påvirke østrogenlægemidlets metabolisme. Induktorer af CYP3A4 såsom perikumperforatum (Hypericumperforatum), phenobarbital, carbamazepin og rifampicin kan reducere plasmakoncentrationerne af østrogener, hvilket muligvis resulterer i et fald i terapeutiske virkninger og/eller ændringer i den uterine blødningsprofil. Inhibitorer af CYP3A4, såsom erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol, ritonavir og grapefrugtjuice kan øge plasmakoncentrationerne af østrogener og resultere i bivirkninger.

Kliniske undersøgelser

Virkninger på vasomotoriske symptomer

I et 12 ugers randomiseret klinisk forsøg med 92 forsøgspersoner blev østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg sammenlignet med 1 mg østradiol og med placebo. Det gennemsnitlige antal og intensiteten af hedeture blev signifikant reduceret fra baseline til uge 4 og 12 i både østradiol- og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg- og 1 mg østradiolgruppen sammenlignet med placebo (seFigur 2).

Figur 2 : Gennemsnitligt ugentligt antal moderate og alvorlige hedeture i et 12-ugers studie

I et studie udført i Europa blev i alt 577 postmenopausale kvinder randomiseret til enten østradiol og norethindronacetat 0.5 mg/0,1 mg, 0,5 mg E2/0,25 mg NETA eller placebo i 24 ugers behandling. Det gennemsnitlige antal og sværhedsgraden af hedeture blev signifikant reduceret i uge 4 og uge 12 i østradiol- og norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg (se figur 3) og 0,5 mg E2/0,25 mg NETA-grupperne sammenlignet med placebo.

Figur 3: Gennemsnitligt antal moderate til svære hedeture for ugerne 0 til 12

Virkninger på endometriet

Estradiol og norethindronacetat 1 mg/0.5 mg reduceredeforekomsten af østrogeninduceret endometriehyperplasi efter 1 år i et randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg. Dette forsøg omfattede 1 176 forsøgspersoner, som blevandomiseret til en af 4 arme: 1 mg østradiol uden modvirkning (n=296), 1 mg E2 + 0,1 mg NETA (n=294), 1 mg E2 + 0,25 mg NETA (n=291) og østradiol og norethindroneacetat 1 mg/0,5 mg (n=295). Ved undersøgelsens afslutning var der endometriebiopsiresultater til rådighed for 988 forsøgspersoner. Resultaterne af 1 mg østradiolunopposeret arm sammenlignet med østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg er vist i tabel 2.

TABLE 2 : INCIDENS AF ENDOMETRIAL HYPERPLASI MEDUNOPPOSERET ESTRADIOL OG ESTRADIOL OG NORETHINDRONACETAT 1 MG/0,5 mg.5 MG I ET 12-måneders STUDIE

Virkninger på uterin blødning eller pletblødning

I de første behandlingsmåneder opstod uregelmæssig blødningeller pletblødning med østradiol- og norethindronacetat 1 mg/0,5 mgt-behandling. Blødningen havde dog en tendens til at aftage med tiden, og efter 12 måneders behandling med østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg var ca. 86 % af kvinderne amenorroiske (se figur 4).

Figur 4 : Patienter behandlet med østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg.5 mg med kumulativ amenoré over tidProcentdel af kvinder uden blødning eller pletblødning ved nogen cyklus gennem cyklus 13 med behandlingsintention Population, LOCF

Note: Procentdelen af patienter, der var amenoréicin i en given cyklus og gennem cyklus 13, er vist. Hvis der manglede data, blev blødningsværdien fra den sidst rapporterede dag overført (LOCF).

I det kliniske forsøg med østradiol og norethindroneacetat 0,5 mg/0,1 mg var 88 % af kvinderne amenoréiske efter 6 måneders behandling (se figur 5).

Figur 5 : Patienter, der blev behandlet med østradiol og norethindroneacetat 0.5 mg /0,1 mg med kumulativ amenoré over tidProcentdel af kvinder uden blødning eller pletblødning ved nogen cyklus gennem cyklus 6, intentionel behandlingspopulation, LOCF

Virkninger på knoglemineraltæthed

Resultaterne af to randomiserede, multicenter, calciumsupplerede (500 til 1000 mg/dag), placebokontrollerede, 2-årige kliniske forsøg har vist, at østradiol og norethindronacetat 1 mg/0.5 mg og østradiol 0,5 mg er effektive til at forebygge knogletab hos postmenopausale kvinder. 0,5 mg/0,1 mg af østradiol og norethindronacetat blev ikke direkte undersøgt i disse forsøg, men det amerikanske forsøg viste, at tilsætning af NETA til østradiol øger virkningen på BMD, hvorfor de BMD-ændringer, der forventes af behandling med østradiol og norethindronacetat 0,5 mg/0,5 mg/0,1 mg, er effektive til at forebygge knogletab hos postmenopausale kvinder.1 mg bør være mindst lige så stor som den, der er observeret med østradiol 0,5 mg. I alt 462 postmenopausale kvinder med intakte uterus og baseline BMD-værdier for lænderygsøjlen inden for 2 standardafvigelser fra gennemsnittet hos raske unge kvinder blev indskrevet. I et amerikansk forsøg blev 327 postmenopausale kvinder (gennemsnitlig tid fra overgangsalderen 2,5 til 3,1 år) med en gennemsnitsalder på 53 år randomiseret til 7 grupper (0,25, 0,5 mg og 1 mg østradiol alene, 1 mg østradiol med 0,25 mg norethindronacetat, 1 mg østradiol med 0,5 mg norethindronacetat og 2 mg østradiol med 1 mg norethindronacetat samt placebo). I et europæisk forsøg (EU-forsøg) blev 135 postmenopausale kvinder (gennemsnitlig tid fra overgangsalderen 8,4 til 9,3 år) med en gennemsnitsalder på 58 år randomiseret til 1 mg østradiol med 0,25 mg norethindronacetat, 1 mg østradiol med 0,5 mg norethindronacetat og placebo. ca. 58 % og 67 % af de randomiserede forsøgspersoner i de to kliniske forsøg gennemførte henholdsvis de to kliniske forsøg. BMD blev målt ved hjælp af to-energi røntgenabsorptiometri (DEXA).

Tabel 3 viser et resumé af resultaterne, der sammenligner østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg og østradiol 0,5 mg med placebo fra de to forebyggelsesforsøg.

TABEL 3: PROCENTVIS ÆNDRING (GENNEMSNIT ± SD) I KNOGLEMINERALDENSITET (BMD) FOR ØSTRADIOL OG NORETHINDRONACETAT 1 MG/0,5 MG OG 0.5 MG E2(Intent to Treat Analys is , Last Observation Carried Forward)

Den samlede forskel i den gennemsnitlige procentvise ændring i BMDpå lænderygsøjlen i det amerikanske forsøg (1000 mg/dag calcium) mellem østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg og placebo var 5,9 % og mellem østradiol0,5 mg og placebo var 4,4 %. I det europæiske forsøg (500 mg/dag calcium) var den samlede forskel i gennemsnitlig procentvis ændring i BMD ved lænderyggen 6,3 %. Estradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg og østradiol 0,5 mg øgede også BMD ved lårhalsen og lårtrochanteren sammenlignet med placebo.Stigningen i BMD i lænderyggen i de amerikanske og europæiske kliniske forsøg for østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg og østradiol 0,5 mg er vist i figur 6.

Figur 6 : Procentvis ændring i knoglemineraltæthed (BMD) ± SEM af lænderygsøjlen (L1-L4 ) for østradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg og østradiol 0.5 mg (intention at behandle analyser er med sidste observation fremført)

†Mens østradiol og norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg ikke blev undersøgt direkte i disse forsøg, viste det amerikanske forsøg, at tilsætning afNETA til østradiol forstærker virkningen på BMD, hvorfor de forventede BMD-ændringer fra behandling med østradiol og norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg ikke blev undersøgt direkte i disse forsøg, viste det amerikanske forsøg, at tilsætning afNETA til østradiol øger virkningen på BMD, hvorfor de forventede BMD-ændringer fra behandling med østradiol og norethindronacetat 0.5 mg/0,1 mg bør være mindst lige så store som dem, der er observeret med østradiol 0,5 mg.

Virkning på knogleomsætning

Estradiol og norethindronacetat 1 mg/0,5 mg reducerede serum- og urinmarkører for knogleomsætning med et markant fald i knogleresorptionsmarkører (f.eks, pyridinolinkrydsninger i urinen type 1 kollagen telopeptid, pyridinolin, deoxypyridinolin) og i mindre grad i knogledannelsesmarkører (f.eks. serumosteocalcin, knoglespecifik alkalisk fosfatase, C-terminalt propetid af type 1 kollagen). Undertrykkelsen af knogleomsætningsmarkører var tydelig efter 3 måneder og fortsatte i hele behandlingsperioden på 24 måneder.

Behandling med 0,5 mg østradiol nedsatte biokemiske markører for knogleresorption (pyridinolin i urinen, deoxypyridinolin i urinen)og knogledannelse (knoglespecifik alkalisk fosfatase) sammenlignet med placebo.Disse nedsættelser indtraf efter 6 måneders behandling, hvorefter niveauerne blev opretholdt i hele 24 måneders perioden.

Women’s Health Initiative Studies

Der blev i WHI indskrevet i alt 27.000 overvejende sunde postmenopausale kvinder i to delundersøgelser for at vurdere risici og fordele ved enten brugen af orale konjugerede østrogener (CE 0.625 mg pr. dag) alene eller brugen af orale konjugerede østrogener (CE 0,625 mg) plus medroxyprogesteronacetat (MPA 2,5 mg pr. dag) sammenlignet med placebo i forhold til placebo til forebyggelse af visse kroniske sygdomme. Det primære endepunkt var forekomsten af koronar hjertesygdom (CHD) (ikke-dødelig myokardieinfarkt (MI), silent MI og CHD-død), inden for invasiv brystkræft som det primære undersøgte negative resultat. Et “globalt indeks” omfattede den tidligste forekomst af KOL, invasiv brystkræft, slagtilfælde, lungeemboli (PE), endometriecancer, kolorektal cancer, hoftebrud eller død af anden årsag. Undersøgelsen evaluerede ikke virkningerne af CE ellerCE/MPA på menopausale symptomer.

Understudiet med østrogen plus gestagen blev stoppet tidligt.Ifølge den foruddefinerede stopregel oversteg den øgede risiko for brystkræft og kardiovaskulære hændelser efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 års behandling den specificerede fordel, som var inkluderet i det “globale indeks”, efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 års behandling. Den absolutte overrisiko for hændelser inkluderet i det “globale indeks” var 19 pr. 10.000 kvindeår (RR 1,15, 95% nCI 1,03-1,28).

For de resultater inkluderet i WHI’s “globale indeks”, der nåede statistisk signifikans efter 5.6 års opfølgning var de absolutte overrisici pr. 10.000 kvindeår i gruppen, der blev behandlet med CE/MPA, seks flere KOL-hændelser, syv flere slagtilfælde, ti flere PE’er og otte flere invasive brystkræfttilfælde, mens de absolutte risikoreduktioner pr. 10.000 kvindeår var syv færre kolorektalkræfttilfælde og fem færre hoftefrakturer. (Se Boksede advarsler, Advarsler og Forholdsregler.)

Resultaterne af delundersøgelsen af østrogen plus gestagen, som omfattede 16.608 kvinder (gennemsnitsalder 63 år, interval 50 til 79 år; 83,9 % hvide,6.8 % sorte, 5,4 % latinamerikanske, 3,9 % andre) præsenteres i tabel 4 nedenfor:

TABLE 4 : RELATIV OG ABSOLUT RISIKO I ØSTROGEN-PLUS-PROGESTIN-UNDERSTUDIE AF WHI VED ET MIDDELTAL AF 5.6 ÅR*

Understudiet med østrogen alene blev også stoppet tidligt, fordi der blev observeret en øget risiko for slagtilfælde, og det blev vurderet, at der ikke ville blive opnået yderligere oplysninger om risici og fordele ved østrogen alene i forhold til de forudbestemte primære endepunkter. Resultaterne af delstudiet med østrogen alene, som omfattede 10 739 kvinder (gennemsnitsalder 63 år, spændvidde 50 til 79 år; 75,3 % hvide, 15,1 % sorte, 6,1 % latinamerikanske, 3,6 % andre), efter en gennemsnitlig opfølgning på 6,8 år, er vist i tabel 5 nedenfor.

TABEL 5 : RELATIV OG ABSOLUT RISIKO SOM ER SØGT I DEN STROGEN-ALONE UNDERUDVIDELSE AF WHI*

For de resultater inkluderet i WHI’s “globale indeks”, der opnåede statistisk signifikans, var den absolutte overrisiko pr. 10.000 kvindeår i gruppen, der blev behandlet med østrogen alene, 12 flere slagtilfælde, mens den absolutte risikoreduktion pr. 10.000 kvindeår var seks færre hoftebrud.Den absolutte overrisiko for begivenheder inkluderet i det “globale indeks” var en ikke-signifikant overrisiko på to begivenheder pr. 10.000 kvindeår. Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn til dødelighed af alle årsager. (Se Boksede advarsler, advarsler og forholdsregler.)

De endelige bedømte resultater for KOL-hændelser fra delstudiet med østrogen alene, efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år, rapporterede ingen samlet forskel for primære KOL-hændelser (ikke-dødelig MI, tavs MI og KOL-død) hos kvinder, der fik CE alene sammenlignet med placebo (se TABEL 5).

Women’s Health Initiative Memory Study

Den østrogen plus gestagen Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) delundersøgelse af WHI rekrutterede 4.532 overvejende sunde postmenopausale kvinder på 65 år og derover (47%, alder 65 til 69 år, 35%, alder 70 til 74 år, 18%, 75 år og derover) for at evaluere virkningerne afCE 0.625 mg plus MPA 2,5 mg dagligt på forekomsten af sandsynlig demens (det primære resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på fire år blev 40 kvinder i østrogen-plus-progestin-gruppen (45 pr. 10.000 kvindeår) og 21 i placebogruppen (22 pr. 10.000 kvindeår) diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens i hormonbehandlingsgruppen var 2,05 (95 % CI, 1,21-3,48) sammenlignet med placebo. Det er ukendt, om disse resultater gælder for yngre postmenopausale kvinder. (Se Boks med advarsler om kardiovaskulære og andre risici, advarsler, demens og forsigtighedsregler, geriatrisk brug.)

Den østrogen-alone WHIMS, en delundersøgelse af WHI-undersøgelsen, omfattede 2.947 overvejende raske postmenopausale kvinder på 65 år og derover (45 %, 65-69 år, 36 %, 70-74 år, 19 %, 75 år og derover) for at evaluere virkningerne af konjugerede østrogener (CE 0,5 %).625 mg) på forekomsten af sandsynlig demens (det primære resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år blev 28 kvinder i østrogen-alone-gruppen (37 pr. 10.000 kvindeår) og 19 i placebogruppen (25 pr. 10.000 kvindeår) diagnosticeret med sandsynlig demens. Den relative risiko for sandsynlig demens i østrogen-alone-gruppen var 1,49 (95 % CI 0,83-2,66) sammenlignet med placebo.

Når data fra de to populationer blev sammenlagt som planlagt i WHIMS-protokollen, var den rapporterede samlede relative risiko for sandsynlig demens 1,76 (95 % CI 1,19-2,60). Forskellene mellem grupperne blev tydelige i det første behandlingsår. Det er uvist, om disse resultater gælder for yngre postmenopausale kvinder. (Se ADVARSELSKABER, ADVARSEL, Demens og FORSIGTIGELSER, Geriatrisk brug.)