Manglende DNA-mismatch-reparation (MMR) resulterer i en stærk mutator-fænotype kendt som mikrosatellitinstabilitet (MSI), som er et kendetegn for kræftformer, der er associeret med Lynch-syndromet. MSI er karakteriseret ved længdeændringer inden for enkle gentagne sekvenser, der kaldes mikrosatellitter. Lynch syndrom skyldes primært mutationer i MMR-generne, hovedsagelig MLH1 og MSH2, og sjældnere i MSH6 og sjældent PMS2, og store genomiske rearrangementer tegner sig for 5-20 % af alle mutationer. Hæmialleliske methyleringer af MLH1 eller MSH2 i kimlinjen kaldes epimutationer og er blevet identificeret som årsag til Lynch syndrom. Desuden er 3′-deletioner af EPCAM-genet i kimlinjen involveret i MSH2-methylering. MSI observeres også i ca. 15 % af sporadisk colorectal cancer (CRC), gastrisk cancer (GC) og endometriecancer (EC) og i mindre hyppigheder i andre kræftformer, ofte i forbindelse med hypermethylering af MLH1-genet. Trimethylering af histon H3 på Lys36 (H3K36 me3) er et epigenetisk histonmærke, som var påkrævet for DNA MMR in vivo. Mutationer i H3K36-trimethyltransferasen SETD2 er således blevet rapporteret som en potentiel årsag til MSI. Der er blevet identificeret genetiske, epigenetiske og transkriptomiske forskelle mellem kræftformer med og uden MSI. Nylige omfattende molekylære karakteriseringer af CRC, EC og GC ved hjælp af Cancer Genome Atlas viser, at MSI+ kræftformer er forskellige biologiske enheder. BRAF V600E-mutationen er specifikt forbundet med sporadiske MSI+ CRC’er med methyleret MLH1, men er ikke forbundet med Lynch-syndrom-relaterede CRC’er. Stadig flere beviser tyder på, at interaktioner mellem MSI og microRNA (miRNA) spiller en rolle i patogenesen for MSI-positiv (MSI+) kræft. Som en anden ny mekanisme, der ligger til grund for MSI, er overekspression af miR-155 eller miR-21 blevet vist at nedregulere ekspressionen af MMR-generne. Genmål for frameshift-mutationer forårsaget af MSI er involveret i forskellige cellulære funktioner, herunder DNA-reparation (MSH3 og MSH6), cellesignalering (TGFBR2 og ACVR2A), apoptose (BAX), epigenetisk regulering (HDAC2 og ARID1A) og miRNA-processering (TARBP2 og XPO5), og en undergruppe af MSI+ CRC’er viser efter sigende fænotype med muteret miRNA-maskineri. Desuden kan mikrosatellitgenoptagelser i miRNA-gener, såsom hsa-miR-1273c, være nye MSI-mål for CRC, og mutationer i ikke-kodende regulatoriske regioner af MRE11, BAX (BaxΔ2) og HSP110 (HSP110ΔE9) kan påvirke effektiviteten af kemoterapi. Analyser af MSI og de relaterede molekylære ændringer i kræftsygdomme er således i stigende grad relevante i kliniske sammenhænge, og MSI er en nyttig screeningsmarkør til identifikation af patienter med Lynch syndrom og en prognostisk faktor for kemoterapeutiske indgreb. I denne gennemgang opsummerer vi de seneste fremskridt inden for patogenese af MSI og fokuserer på genom-dækkende analyser, der indikerer den potentielle anvendelse af MSI og relaterede ændringer som biomarkører og nye terapeutiske mål.