Abstract

Microchimerisme defineres som tilstedeværelsen af to genetisk forskellige cellepopulationer i det samme individ. Det kan opstå af flere årsager, herunder bidirektionel overførsel af celler mellem mor og foster under graviditeten, overførsel fra tvilling til tvilling i livmoderen, fra organtransplantation og blodtransfusion. For nylig har forskere fundet mandlige fosterceller fra årtier tidligere indlejret i væv og organer hos nogle kvinder med autoimmune sygdomme. Betydningen af disse fund, som de vedrører reelle eller potentielle sundhedsmæssige konsekvenser i forbindelse med autoimmune sygdomme, transplantat-mod-værtsreaktioner og transfusionskomplikationer, diskuteres her.

1. Mikrochimerisme

Mikrochimerisme defineres som tilstedeværelsen af lave koncentrationer af to genetisk forskellige cellepopulationer i samme individ. Det kan opstå af flere årsager, herunder bidirektionel overførsel af celler mellem mor og foster under graviditeten, overførsel fra tvilling til tvilling i livmoderen, fra organtransplantation og blodtransfusion. I den seneste tid har der været stigende interesse for føtal-maternal mikrochimerisme, da den har reelle eller potentielle sundhedsmæssige konsekvenser i forbindelse med autoimmune sygdomme, transplantat-mod-værtsreaktioner og transfusionskomplikationer (se figur 1).

Den føtale og maternelle celleudveksling er almindelig under graviditeten. Vi ved nu, at placentaen ikke er en immunologisk inaktiv barriere, men at den tværtimod tillader gensidig transport af maternelle og føtale celler i en tilstand af gensidig tolerance i løbet af gestationen. For at udvikle mikrochimerisme er det ikke nødvendigt at fortsætte en graviditet og føde et spædbarn. Tidlige afbrydelser efter kirurgisk abort kan give op til 500 000 kernede fosterceller i kvindens kredsløb . Føtal mikrochimerisme i moderens blod og væv identificeres typisk ved hjælp af polymerasekædereaktion (PCR) for at identificere Y-kromosom-DNA-sekvenser hos moderen. Mikrochimerisme kræver ikke, at fosteret er af hankøn, men det er lettere at skelne Y-kromosomet som en biomarkør. Interessant nok er der fundet mandlig mikrochimerisme hos en femtedel af de kvinder, der ikke har født nogen mandlige børn. Dette kan ske på en række forskellige måder, herunder tidlig abort af et mandligt embryo, en forsvundet mandlig tvilling, overførsel af mandlige celler fra en ældre søskende gennem moderens kredsløb til en senere graviditet eller en endnu uudforsket mulighed, nemlig at mandligt DNA overføres til kvindens kredsløb ved samleje . Mandlige fosterceller synes at have øget antigenicitet hos kvinder. Under graviditeten står kvinden over for en immunologisk udfordring, fordi fosteret bærer faderlige gener, hvoraf nogle kommer til udtryk på celleoverfladen og kan fremkalde kraftige allogene reaktioner. På trods af disse immunologiske celleforskelle sker der dog ikke ofte afstødning af fosteret .

1.1. De humane leukocytantigener (HLA) spiller en rolle)

Det store histokompatibilitetskompleks (MHC) er kroppens antivirale spywareprogram, der befinder sig på kromosom 6. MHC indeholder gener, der er involveret i genkendelse af selv og ikke-selv, og omfatter humane leukocytantigengener (HLA). HLA-systemet indeholder over 200 gener, hvoraf 40 er involveret i kodning af leukocytantigener . HLA består af to forskellige klasser, der hver især har forskellige funktioner. Klasse I-antigener (A, B og C) præsenterer antigener, der invaderer celler; klasse II-antigener (DR, DP og DQ) præsenterer antigener, så T-lymfocytter kan afgøre, om de skal hjælpe B-cellerne med at danne flere antistoffer mod et bestemt antigen.

HLA-generne nedarves normalt som en gruppe, en fra moderen og en fra faderen. De proteiner, som HLA-koderne koder for, er de proteiner på den ydre del af kroppens celler, som er unikke for en person. HLA-systemet er involveret i så forskellige kliniske tilstande som organafstødning i forbindelse med transplantation, død som følge af infektion ved immundefekt, levercirrhose forårsaget af jernoverbelastning og autoimmune sygdomme . Dette er grunden til, at donorer matches på de vigtigste histokompatibilitetsalleler (HLA-A,B,DR) ved stamcelletransplantationer. Dog kan mindre histokompatibilitetsantigener såsom H-Y-antigenet spille en lidt større rolle i forbindelse med sygdom og transplantationsafstødning, end man tidligere har troet .

1.2. Y-kromosomet og H-Y-antigenet

I det genetisk mandlige foster indeholder Y-kromosomet et gen, der koder for et protein kaldet H-Y-antigen. Når udskillelsen af H-Y-antigen begynder, bliver de primordiale kønskirtler til testikler. Uden et Y-kromosom er der ikke noget H-Y-protein, og de primordiale gonader bliver til æggestokke. H-Y er et mindre histokompatibilitetsantigen, der findes på alle mandlige celler, og som er bredt bevaret i evolutionen . Det er blevet påvist i celler fra alle testede pattedyrsarter. Genet for H-Y-antigenet er placeret på den korte arm af Y-kromosomet. Hanner udvikler tolerance over for disse selvantigener, men kvindelige T-celler er i stand til at genkende peptider, der stammer fra H-Y-proteiner efter transplantation. Transplantationer, der er kønsmæssigt uoverensstemmende, kan resultere i en kraftig aktivering af immunsystemet, selv når der er tale om HLA-identiske allotransplantater. Risikoen for afstødning er langt større ved mandlige solide organtransplantater til kvindelige recipienter .

Og selv om udveksling af føtale celler fra moderen er almindelig ved alle graviditeter, synes der at være et højere niveau af immunkomplekser i serumet hos nyfødte mænd end hos nyfødte kvinder . Dette kan skyldes, at kvinder, der har født mandlige afkom, kan producere antistoffer mod H-Y-proteiner. Ved efterfølgende graviditeter med mænd kan disse antistoffer krydse placentaen og reagere med cirkulerende H-Y-antigen og danne immunkomplekser. En af de faktorer, der øger graft-versus-host-sygdom ved allogen stamcelletransplantation, er brugen af multiparøse kvinder som donorer. Det er blevet rapporteret, at manlige føtale progenitorceller er blevet påvist helt op til 27 år postpartum . Dette fænomen er imidlertid ikke tydeligt hos alle kvinder, og det er heller ikke tydeligt hos alle mandlige afkom.

Resultater fra en hospitalsbaseret undersøgelse i London viste, at kvinder, der udviklede cytotoksiske antistoffer under deres første graviditet, havde betydeligt flere mandlige spædbørn, hvilket tyder på, at det mandlige foster er stærkere antigenisk end det kvindelige foster. For det andet bemærkede de, at hos kvinder med antistoffer faldt andelen af mandlige fødsler med stigende paritet, hvilket indebærer, at når først sensibiliseringen finder sted, virker antistoffet eller en beslægtet faktor selektivt til fordel for det kvindelige foster . Fetomaternal alloimmunisering af røde blodlegemer, en tilstand, der rammer en ud af tusind graviditeter, indebærer en mandlig overvægt blandt D+-spædbørn, som stimulerer alloimmuniseringer hos deres D-mødre. De mandlige spædbørn har lavere hæmoglobin- og hæmatokritværdier og kræver flere intrauterine, intravaskulære transfusioner .

1.3. Fetal mikrochimerisme og autoimmune sygdomme

Omkring 80 % af alle mennesker med autoimmune sygdomme er kvinder. Der er blevet foreslået flere hypoteser til at forklare årsagerne til kønsforskellen, såsom hormoner eller stærkere immunresponser hos kvinder. Progressiv systemisk sklerose (PSS), også kendt som sklerodermi, er en autoimmun sygdom, der primært rammer kvinder i årene efter fødslen, og som har en slående lighed med graft-versus-host-sygdom. Graft-versus-host-sygdom opstår ofte efter stamcelletransplantation. Dens kliniske manifestation kan forårsage skader på lever, mave-tarmkanalen, huden og slimhinderne blandt andre kropssystemer. Den ligner også en række spontant opståede autoimmune sygdomme, herunder Sjögrens syndrom, primær biliær cirrose og systemlupus erythematous. Forskere er begyndt at se på forbindelsen mellem mikrochimerisme og visse autoimmune sygdomme, der primært rammer kvinder .

Den første undersøgelse, der undersøgte naturligt erhvervet mikrochimerisme i autoimmune sygdomme, var en prospektiv, blindet undersøgelse af føtal mikrochimerisme hos kvinder med PSS. Undersøgelsen anvendte en kvantitativ analyse til at teste for mandligt DNA hos kvinder med PSS og raske kvinder, der havde født mindst én søn. Niveauerne af DNA var signifikant højere hos kvinder med PSS sammenlignet med raske kvinder. Nogle kvinder med PSS, som havde født et mandligt barn årtier tidligere, havde resultater svarende til den højeste kvartil af den test, der blev anvendt til at teste kvinder, der i øjeblikket er gravide med et sundt mandligt foster . Der blev fundet mandligt DNA 1 til 27 år efter fødslen hos seks til otte kvinder med PSS, som havde sønner. Ligeledes havde kvinder med PSS, som havde født mindst én søn, større mængder mandligt DNA end raske kvinder og havde ekstraherbart mandligt DNA i hudlæsioner .

Disse resultater indledte en række undersøgelser, der foreslog, at fordi de fleste autoimmune sygdomme opstod hos kvinder, spillede fosterceller måske en rolle. Selv om mange af disse undersøgelser har bemærket tilstedeværelsen af mandlige fosterceller hos kvinder med sygdommen, blev der ofte fundet lignende fund i kontrolgrupper. For eksempel fandt man i en undersøgelse af 22 kvinder med systemisk lupus erythematosus (SLE) og en sund kontrolgruppe ingen forskel i mængden eller forekomsten af mandlige fosterceller. Mandlige mikrochimeriske celler blev fundet lige meget hos 50 procent af kvinderne i patientgruppen og 50 procent i kontrolgruppen. Sygdomsaktivitet syntes ikke at korrelere med mikrochimerisme. Alligevel havde patienter med en historie af lupus nephritis et højere gennemsnitligt antal føtale celler end patienter uden en sådan historie .

Hashimoto’s thyroiditis er en autoimmun sygdom, der menes at være den mest almindelige årsag til primær hypothyreoidisme. Den forekommer primært hos kvinder mellem 45 og 65 år og har en række symptomer, herunder vægtøgning, depression, træthed, mani, hukommelsestab, panikanfald og hårtab. Ved hjælp af prøver fra skjoldbruskkirtlen fra 21 patienter med Hashimoto-thyreoiditis, 18 patienter med multinodulær struma og 17 kvinder med normale skjoldbruskkirtler (obduktionsprøver) fandt forskerne Y-kromosom-DNA hos 8 af de 21 kvinder med Hashimoto-sygdom, 1 af de 18 kvinder fra den multinodulære gruppe og ingen af de 17 sunde skjoldbruskkirtler .

Sjogrens syndrom er en autoimmun sygdom, der er karakteriseret ved mundtørhed og tørre øjne, som også kan påvirke andre dele af kroppen. Den forekommer hyppigere hos kvinder over 40 år. Fetal mikrochimerisme var i fokus i en undersøgelse af 56 kvinder med Sjögrens syndrom. 42 af dem havde mindst ét mandligt barn. Der blev taget prøver af perifert blod, labial spytkirtel og bronkoalveolær væske fra hver person. Der blev påvist mandligt DNA i 29 % af spytkirtlerne og 22 % af lungeprøverne hos kvindelige patienter med Sjögrens syndrom. Ingen af disse personer havde en historie med blodtransfusioner. PCR-sekvensen af mandlige kromosomer blev ikke påvist i prøver fra kontrolpersoner. Fire af de personer, der var mere end 60 år gamle, havde påviselige fosterceller i deres perifere blod op til 27 år postpartum . En person, der blev testet positiv for mandligt DNA, havde ikke et mandligt barn eller en aborthistorie. Hun havde dog en historie med blodtransfusion fem år før undersøgelsen. Det er sandsynligt, at det mandlige DNA stammer fra en eller flere transfusioner i hendes fortid.

Eksempler på autoimmune sygdomme, hvor føtale Y-kromosomer blev påvist årtier efter graviditeten:
(i)progressiv systemisk sklerose,(ii)Hashimoto’s thyroiditis,(iii)systemisk lupus erythematosus,(iv)Sjögrens syndrom.

1.4. Mikrochimerisme og blodtransfusioner

Mikrochimerisme fra ikke-leukoreducerede cellulære blodprodukter har vist sig at persistere fra måneder til år efter transfusion. Det blev tidligere vist, at hos traumepatienter, der fik mindst to enheder ikke-leukoreducerede røde blodlegemer, ville donorleukocytter falde markant i de første tre dage efter transfusionen for derefter at stige ti gange på dag 4 efterfulgt af en sekundær nedgang af donorceller fra dag 5 til 7 . En efterfølgende undersøgelse viste, at halvdelen af de traumepatienter, der havde modtaget leukoreduceret blodtransfusion, havde påviselige mikrochimeriske cellepopulationer i 2 til 3 år efter transfusionen . Af de undersøgte karakteristika, der kunne forklare den vedvarende mikrochimerisme, var det kun alderen på den transfunderede enhed, der var korreleret.

Transfusionsrelateret akut lungeskade (TRALI) er den hyppigste dødsårsag i forbindelse med blod og blodprodukter i USA . Det er almindeligt accepteret, at den transfusionsrelaterede reaktion sandsynligvis skyldes en antigen-antistofreaktivitet mellem donorens plasma og modtagerens blodceller eller omvendt. Antistofferne genkender mål på modtagerens hvide blodlegemer, herunder HLA klasse I- og II-antigener. Graviditeter menes at være den vigtigste kilde til alloantistoffer, selv om tidligere donortransfusioner også kan spille en rolle.

I to tilfælde, der blev præsenteret af franske læger, opstod TRALI-reaktioner efter transfusion af produkter fra multiparøse kvinder. Modtagerne udviklede stærke alloantistoffer mod HLA klasse I- og II-antigener, som var til stede på de somatiske celler hos donorernes ægtemænd og delt af de respektive modtagere. Typebestemmelse af ægtemændene viste sig at være nyttig til at identificere den specificitet, der er involveret i TRALI . Ligesom en kønsmatchet HLA-identisk fastorgantransplantation fra mand til kvinde kan ende med afstødning, kan en lignende interaktion være ansvarlig for TRALI-reaktioner med multiparate donorer, der har været gravide med sønner og derfor er mikrochimere for H-Y-antigen.

2. Diskussion

Forskningen i mikrochimerisme, og mere specifikt føtal-maternal mikrochimerisme, er stadig i sin vorden. Litteraturen har ikke gjort væsentlige fremskridt ud over en spekulativ rolle for den langsigtede eksistens af føtale celler hos kvinder med autoimmune sygdomme. Juryen er stadig ikke klar over, hvilken rolle føtal-maternal mikrochimerisme kan spille i forbindelse med sygdom. Da næsten alle undersøgelser har fundet et betydeligt antal normale kvinder med mikrochimerisme, har nogle forskere foreslået, at mikrochimere cellepopulationer, der opstår som følge af graviditet, kan have stamcellelignende egenskaber, som kan finde hjem til beskadigede organer og væv og differentiere som en del af moderens reparationsrespons .

Ligesom hjerte-kar-sygdomme fortrængte infektionssygdomme med indførelsen af penicillin i 1950’erne, er genetisk afledte sygdomme nu blandt de mest udbredte lidelser, som det moderne samfund står over for. Efterhånden som genetisk testning bliver en integreret del af patientplejen, vil der være behov for sygeplejersker til at give uddannelse, rådgivning og opfølgningsydelser. Nye genetiske opdagelser vil medføre et behov for at gentænke sygeplejeparadigmet i forbindelse med uddannelse, praksis og forskning . Efterhånden som viden om mikrochimerisme og andre genetisk baserede sygdomme vokser, vil sygeplejersker blive konfronteret med, hvordan de skal håndtere de nye oplysninger og de udfordringer, som de vil medføre.

Oplysning

Fundene og konklusionerne i denne artikel er ikke tidligere blevet formidlet af Food and Drug Administration og bør ikke opfattes som værende udtryk for nogen afgørelse eller politik fra agenturet.