I maj 1986, kun få uger før sin eksamen fra Curtis Institute, aflagde Stern prøve og vandt jobbet som dirigentassistent hos Cleveland Orchestra, hvor musikdirektør Christoph von Dohnányi var musikchef. Både auditionen og stillingen blev organiseret under Exxon/Arts Endowment Conductor’s Program. Stern blev officielt udnævnt til fuldgyldig assisterende dirigent i den følgende sæson og blev hos orkestret indtil 1991. I september 1986 debuterede han ved New York Philharmonic som en af tre unge dirigenter, som Leonard Bernstein inviterede til at deltage i en dirigentworkshop, der kulminerede med to koncerter i Avery Fisher Hall.

Samme år blev Stern permanent gæstedirigent for Orchestre National de Lyon i Lyon, Frankrig. I løbet af sine fire år med Orchestre National optrådte han også med orkestre i Paris, Bordeaux, Lille og Toulouse samt andre orkestre i hele Europa.

I 1996 forlod han Orchestre National for at blive chefdirigent for Saarbrückens Radiosymfoniorkester, et fremtrædende indspilnings- og transmissionsorkester i Tyskland, hvilket gjorde ham til den første amerikaner til at beklæde stillingen som chefdirigent i dette orkesters historie. Hans arbejde i orkestret er også kendt for de mange indspilninger af amerikansk klassisk musik, som orkestret foretog i hans embedsperiode, herunder indspilninger af værker af Henry Cowell og Charles Ives. Han ledede også orkestret på turnéer til Spanien, Portugal, Kina og Schweiz. Han trak sig tilbage som chefdirigent i 2000.

Efter at have forladt radiosymfoniorkestret i Saarbrücken grundlagde Stern IRIS Orchestra i Germantown, Tennessee, som har specialiseret sig i at spille amerikansk moderne musik. Ud over sit arbejde med IRIS optrådte han ofte i hele Nordamerika som gæstedirigent for mange symfoniorkestre, herunder en række koncerter med New York Philharmonic i sommeren 2001, Chicago Symphony Orchestra, Philadelphia Orchestra, Pittsburgh Symphony Orchestra, Saint Louis Symphony Orchestra, Atlanta Symphony Orchestra, Houston Symphony, Baltimore Symphony, Toronto Symphony, Ottawa’s National Arts Centre Orchestra, Cincinnati Symphony Orchestra, Montreal Symphony Orchestra, Indianapolis Symphony Orchestra, og Washington, D.C.’s National Symphony Orchestra. Han begyndte også at optræde regelmæssigt på Aspen Music Festival. I september 2001 ledede Stern Wiens Radiosymfoniorkester på en turné i Kina.

I denne periode fortsatte Stern også med at gæstedirigere orkestre over hele verden, herunder Royal Stockholm Philharmonic, Oslo Philharmonic, Bergen Symphony, Beethovenhalle-orkestret i Bonn, Deutsche Symphoniker i Berlin, Budapest Radio Symphony Orchestra, Israel Philharmonic, Moscow Philharmonic, Helsinki Philharmonic, Orchestra dell’Accademia Nazionale di Santa Cecilia i Rom, Bavarian Radio Symphony Orchestra i München, Lausanne’s kammerorkester, Tonhalle-orkestret i Zürich, London Symphony Orchestra, London Philharmonic Orchestra, BBC Symphony Orchestra, English Chamber Orchestra, National Symphony of Taiwan, Singapore Symphony Orchestra og NHK Symphony Orchestra.

Den 30. september 2005 accepterede Stern en udnævnelse som musikdirektør og chefdirigent for Kansas City Symphony, en stilling, som han i øjeblikket besidder. Han fortsætter også sine gæstedirigentrejser og sit arbejde med IRIS Orchestra.

I marts 2014 skrev Michael Stern historie sammen med The Kansas City Symphony og Engage Mobile Solutions, da de brugte fire par Google Glass på samme tid til at optage en opførelse af Beethovens 5. symfoni.