Kulturelt set er Mexico et sammensurium af sprog, dialekter og skikke. Ud over de mest kendte grupper – f.eks. mayaerne og aztekerne – har dusinvis af etniske grupper gennem århundreder bidraget til det komplekse stof, som Mexico er lavet af. Som handelspartnere, allierede og dødsfjender har de været i kontakt med hinanden på slagmarken og på markedspladsen og har udvekslet idéer og traditioner.
Eftervisninger af olmekerne, Mexicos “moderkultur”, er fundet både ved Atlanterhavskysten og Stillehavskysten, men ingen af deres bopladser kan besøges på stedet. Forløberen for mayaerne nåede olmekcivilisationen sit højdepunkt tusind år før den kristne æra.
De byggede omfattende byer og de strukturer, der gik forud for den moderne pyramide (mere korrekt kaldet en tempelhøj). Beviserne for disse citadeller omfatter “portræt”-skulpturer af basaltsten, der vejer mange tons, offentlige bygninger og steler med hieroglyffer indskrevet med hieroglyffer. Rituelle genstande såsom jaguarfigurer af jade blev der handlet meget med, og de er fundet så langt mod nord som Mexicodalen og sydpå i Mellemamerika. Flere museer i området udstiller artefakter fra olmek-kulturen. Parque Museo La Venta viser med fordel stentroner, kolossale hoveder på 8 og 9 tons (som menes at være “portrætter” af gamle ledere), jadefigurer og en usædvanlig jaguar-maske-mosaik. Der findes mange andre uvurderlige artefakter i Museo regional de Antropologia Carlos Pellicer Camara. Begge findes i Villahermosa, den erhvervsorienterede hovedstad i delstaten Tabasco.
Mens Romerriget gik ned og faldt, var Mesoamerika på vej ind i sin gyldne oplysningstid. Mayaerne og zapotekerne udviklede skriftlige skrifter til at registrere det talte sprog med. Præsterne kunne præcist forudsige solformørkelser og kometers fremkomst; håndværkere specialiserede sig i udskæring, keramikfremstilling og andre håndværk. Arkitekter byggede store byer og imponerende monumenter til guderne i Monte Alban, Teotihuacan, El Tajin, Xochicalco og Cholula.
Og selv om Purepecha (også kaldet Tarascanerne) i Michoacán byggede nogle store religiøse strukturer, efterlod mange andre vigtige grupper ingen monumentale byer eller indskrevne sten; deres historier er sat sammen gennem mindre storslåede fysiske beviser og tidlige spanske rapporter. Alligevel beriger deres bidrag tapetet. Kulturerne på vestkysten byggede brugs- og dekorationsgenstande af ler; mange af de artefakter, der i dag købes i Tlaquepaque eller Colima, er variationer over gamle designs. Sammen med Purepecha var mixtekerne i Oaxaca blandt de få mesoamerikanske kulturer, der forstod og anvendte metallurgi.
De formidable azteker, den mest kendte af Mexicos mange indfødte kulturer, var efterkommere af de mindre udviklede Chichimec fra de nordlige ørkener. Aztekerne indvandrede til Mexicodalen i det 13. århundrede og steg til magt og fremtrædende stilling efter blot få århundreder. De byggede imponerende pyramider til regnguden Tlaloc og til Huitzilopochtli, den frygtindgydende krigsgud. For at formilde disse og mange andre guder ofrede de jævnligt soldater i fangenskab og uheldige folk fra samfundets nederste rækker.
Aztekernes øhovedstad Tenochtitlan forbløffede spanierne med sin skønhed og opfindsomhed, da de ankom i 1519. Dette kongerige, der var forbundet med Texcoco-søens bredder via fire dæmninger og omgivet af flydende haver kaldet chinampas, blændede med sine farvestrålende paladser, rigt klædte herrer og damer og livlige markedspladser fyldt med eksotiske varer.
På tidspunktet for den spanske invasion kontrollerede den aztekiske nation mere end 350 byer og havde en stående hær på omkring 150.000 mand. Kun alliancer med nogle af aztekernes utilfredse undersåtterstater gjorde det lettere for Hernan Cortes at opnå en overraskende triumf over denne formidable og krigeriske nation med en hær på blot et par hundrede mand.
Under den spanske kolonialisme blev mange etniske grupper assimileret og overtog gradvist katolicismen og de europæiske love og sociale strukturer. Andre flygtede til de mindst gæstfrie steder i riget. Isolerede i århundreder i Sierra Madre Occidental, for eksempel, holder Huichol-folket selv i dag fast i mange af deres gamle ritualer. Andre grupper som Otomi i det centrale Mexico og Tarahumara i Kobberkløften har blandet deres egne ritualer med dem, der blev indført af Spanien.
I dag taler næsten syv procent af den mexicanske befolkning et indfødt sprog eller en dialekt. Selv om dette tal er faldende i takt med, at samfund bliver integreret i den almindelige befolkning, taler mange unge mennesker stadig de gamle sprog, og deres forældre anvender urter og udfører ritualer, der er overleveret gennem generationer.