Stafylokokinfektioner

Staphylococcus aureus og Staphylococcus epidermidis er naturlige patogener, der findes på huden, og er derfor den mest almindelige årsag til infektioner hos forbrændte personer. Disse mikrober producerer generelt penicillinaser, som bryder penicillinets β-lactamring og gør naturlige pencilliner ineffektive mod disse bakterier.

Disse typer infektioner blev behandlet med penicillinaseresistente penicilliner, der blev betegnet som “methicillinfølsomme”. Disse antibiotika omfattede de parenterale antibiotika nafcillin, methicillin og oxacillin og de orale antibiotika cloxacillin, dicloxacillin, nafcillin og oxacillin. De penicillinaseresistente penicilliner har en virkningsmekanisme, der svarer til andre penicilliner. De griber ind i bakteriernes cellevægssyntese under aktiv formering ved at binde sig til et eller flere af de penicillinbindende proteiner. De hæmmer det sidste transpeptidationstrin i peptidoglykansyntesen, hvilket forårsager cellevægsdød og resulterer i bakteriedræbende aktivitet mod modtagelige bakterier. Stafylokokbakteriernes resistensmønster er imidlertid blevet af en sådan art, at disse penicillinase-resistente penicilliner ikke længere er særlig effektive mod disse organismer. I 2005 var kun 31 % af isolaterne af S. aureus fra brandsår på Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) følsomme over for oxacillin, og ingen af S. epidermidis- og S. haemolyticus-isolaterne var følsomme over for oxacillin. De stafylokokinfektioner, der er resistente over for penicillinase-resistente penicilliner, betegnes MRSA (methicillinresistente Staphylococcus aureus) eller MRSE (methicillinresistente Staphylococcus epidermidis).

Vancomycin alene eller i kombination med andre antiinfektionsmidler har generelt været betragtet som den foretrukne behandling af infektioner forårsaget af methicillinresistente stafylokokker. I 2005 var 100 % af alle stafylokokisolater modtagelige for vancomycin på SBH-G. Vancomycin er bakteriedræbende og synes at binde sig til den bakterielle cellevæg og forårsager blokering af glycopeptidpolymerisationen. Denne virkning, som sker på et andet sted end penicillinerne, medfører øjeblikkelig hæmning af cellevægssyntesen og sekundær skade på cytoplasmisk membran72 . Vancomycin er imidlertid et tidsafhængigt antimikrobielt middel, hvilket kræver, at serumniveauet af dette lægemiddel til enhver tid skal forblive over den minimale hæmmende koncentration (MIC) for at give tilstrækkelig bakteriedræbende aktivitet.

Den hypermetaboliske forbrændingspatient udviser en øget glomerulær filtrationshastighed og øget udskillelse af det renalt clearede lægemiddel, vancomycin. På grund af den store interpatient-variabilitet i elimineringen af vancomycin hos en forbrændingspatient skal doseringen individualiseres for at give en optimal tidsafhængig serumkoncentration. De effektive peak- og trugniveauer er afledt af MIC for en bestemt bakterieorganisme. Det terapeutiske peak-niveau svarer omtrent til 5-8 gange MIC, og trugkoncentrationen svarer til 1-2 gange MIC. Det såkaldte terapeutiske interval, der oftest angives for vancomycinovervågning, er peakkoncentrationer på 30-40 μg/mL og trugkoncentrationer på 5-10 μg/mL. Da vancomycin er et koncentrationsuafhængigt eller tidsafhængigt antibiotikum, og da der er praktiske problemer forbundet med at bestemme en nøjagtig maksimal serumkoncentration med dette antibiotikum med flere rum, har de fleste klinikere opgivet den rutinemæssige praksis med at bestemme maksimal serumkoncentrationer.

Den samlede AUC/MIC-værdi kan være den farmakodynamiske parameter, der bedst korrelerer med et vellykket resultat i forbindelse med brugen af vancomycin, Langvarig eksponering for serumniveauer tæt på MIC er forbundet med fremkomsten af resistens; derfor er det vigtigt at opretholde tilstrækkelige serumkoncentrationer hos patienter med hurtig eller hurtigt skiftende kreatininclearance, såsom brandsårspatienter. Der er også visse dele af kroppen, hvor penetrationen er dårlig, f.eks. i lungerne og CNS. Det forekommer også klogt at sørge for, at koncentrationerne ikke er suboptimale hos patienter med pneumoni eller meningitis samt hos patienter, der modtager dialyse på grund af nyresvigt. American Thoracic Society har for nylig offentliggjort retningslinjer for hospitalserhvervet, respiratorassocieret og sundhedsassocieret lungebetændelse. I disse retningslinjer anbefales vancomycin-trugkoncentrationer på 15-20 μg/mL til behandling af meticillinresistent Staphylococcus aureus-pneumoni.74 Disse højere koncentrationer kan være nødvendige ved sequesterede infektioner eller i situationer, hvor vancomycin-penetrationen er dokumenteret dårlig. Nogle klinikere anbefaler, at disse højere koncentrationer af vancomycin også kan være nødvendige ved behandling af stafylokokinfektioner. Nylige test har vist “vancomycin MIC-krybning”, som kan nødvendiggøre højere vancomycin-trugserumkoncentrationer for at udrydde disse mikroorganismer i infektioner i brandsår.74

Vancomycin stammer fra Streptomyces orientalis-bakterier og blev tidligere kaldt “Mississippi Mud” på grund af den brune farve på det urensede produkt. Disse proteinforureninger menes at have forårsaget den ototoksicitet og nefrotoksicitet, som blev observeret med de tidligere produkter i 1950’erne. Da nyere, renere præparater blev testet igen i 1970’erne, gav de imidlertid ingen ototoksicitet og kun lidt nefrotoksicitet i dyremodellerne, medmindre de blev givet i kombination med aminoglykosider.74 I en af de hidtil største undersøgelser rapporterede Pestotnik et al. at forekomsten af nefrotoksicitet blandt 1750 patienter var 1,4 %.74 Hos brandsårspatienter anvendes vancomycin imidlertid ofte ikke kun i kombination med andre ototoksiske og nefrotoksiske midler såsom aminoglykosider, loopdiuretikummet furosemid og det svampedræbende middel amphotericin. Nefrotoksicitet viser sig ved forbigående stigninger i serumblodurinstofnitrogen (BUN) eller serumkreatinin og fald i den glomerulære filtrationshastighed og kreatininclearance. Hyaline og granulære afstøbninger og albumin kan også findes i urinen.

Vancomycin administreres kun ved langsom intravenøs infusion i mindst 1 time. Selv om injektion af vancomycin er meget renere, kan det stadig forårsage en anafylaktoid reaktion, kendt som “red man’s syndrome” eller “red neck syndrome”. Denne reaktion er karakteriseret ved et pludseligt fald i blodtrykket, som kan være alvorligt og kan være ledsaget af rødme og/eller et makulopapuløst eller erytematøst udslæt i ansigtet, på halsen, brystet og de øvre ekstremiteter; sidstnævnte manifestation kan også forekomme i fravær af hypotension. Da der ikke er tale om en egentlig “allergisk reaktion”, kan patienten forbehandles med acetaminophen og diphenhydramin før en forlænget infusion af vancomycin på mindst 90-120 minutter.

Den orale behandling af MRSA og MRSE kan udgøre en større udfordring for en brandsårskliniker. Rifampin er et bakteriedræbende antibiotikum og har effekt i behandlingen af disse organismer. I 2005 var S. aureus 64 % modtagelig, S. epidermidis 74 % og S. haemolyticus 76 % modtagelig for rifampin på SBH-G. Rifampin virker ved at hæmme RNA-syntesen i bakterierne, idet det binder sig til b-underenheden af den DNA-afhængige RNA-polymerase og blokerer RNA-transskriptionen.72 Det skal dog anvendes i kombination med andre antiinfektionsmidler til behandling af MRSA og MRSE på grund af dets høje resistensmønster, når det anvendes alene. Andre antiinfektionsmidler med en anden virkningsmekanisme mod MRSA og MRSE reducerer rifampins resistens. Orale antibiotika som Bactrim® (sulfamethoxazol og trimethoprim) eller levofloxacin anvendes ofte sammen med rifampin. I 2005 på SBH-G var S. aureus 64 % modtagelig, S. epidermidis var 71 % modtagelig, og S. haemolyticus var kun 29 % modtagelig over for kombinationsantibiotika af sulfamethoxazol og trimethoprim.

Sulfamethoxazol virker ved at forstyrre bakteriel folinsyresyntese og vækst via hæmning af dihydrofolsyredannelse fra para-aminobenzoesyre; trimethoprim hæmmer dihydrofolsyrereduktion til tetrahydrofolat, hvilket resulterer i en sekventiel hæmning af enzymer i folinsyrevejen72 .

I 2005 på SBH-G viste S. aureus 47 % modtagelighed for levofloxacin, S. epidermidis viste 49 % modtagelighed og S. haemolyticus viste 24 % modtagelighed for levofloxacin. Levofloxacin har sin antibakterielle virkning ved at hæmme DNA-gyrase i modtagelige organismer. Denne virkning hæmmer derved afslapning af supercoiled DNA og fremmer brud på bakterielle DNA-strenge.72

Linezolid er et syntetisk antibakterielt middel fra en ny klasse af antibiotika, oxazolidinonerne, som er kommet med i arsenalet til bekæmpelse af MRSA og MRSE. Linezolid hæmmer bakteriel proteinsyntese ved at binde sig til et sted på det bakterielle 23S ribosomale RNA i 50S-underenheden og forhindrer dannelsen af et funktionelt 70S-initieringskompleks, som er en væsentlig komponent i den bakterielle translationsproces.72 Resultaterne af time-kill undersøgelser har vist, at linezolid er bakteriostatisk mod enterokokker og stafylokokker. For streptokokker viste linezolid sig at være bakteriedræbende for størstedelen af stammerne. In vitro-undersøgelser viser imidlertid, at punktmutationer i det 23S ribosomale RNA er forbundet med linezolidresistens og er blevet rapporteret med nogle stammer af Enterococcus faecium og Staphylococcus aureus72 . I 2005 på SBH-G viste S. aureus og S. epidermidis begge 96 % modtagelighed og S. haemolyticus viste 99 % modtagelighed for linezolid.

Bivirkninger af linezolid på lægemidlet omfatter myelosuppression (f.eks. anæmi leukopeni, pancytopeni og trombocytopeni), som generelt er reversibel ved ophør af lægemidlet, og Clostridium difficile-associeret colitis. Linezolid er også en svag, ikke-selektiv, reversibel hæmmer af monoaminoxidase (MAO) og kan forårsage forhøjede serotonin-serumniveauer og serotoninsyndrom hos patienter på forskellige serotonin-genoptagelseshæmmere, såsom fluoxetin og sertralin.

Stafylokokinfektioner kan også behandles med quinupristin/dalfopristin (Synercid®). Quinupristin/dalfopristin er bakteriedræbende og hæmmer bakteriel proteinsyntese ved at binde sig til forskellige steder på den 50S ribosomale underenhed og hæmmer derved proteinsyntesen i bakteriecellen72 . I 2005 på SBH-G viste S. aureus 97 % modtagelighed for dette lægemiddel, S. epidermidis viste 99 % modtagelighed og S. haemolyticus viste 100 % modtagelighed for dette lægemiddel.

Større negative kardiovaskulære virkninger ses, når quinupristin/dalfopristin gives samtidig med cytokrom P-450 isoenzym 3A4-substrater såsom ciclosporin, midazolam og nifedipin, der kan forårsage QT-forlængelse72 . Den samtidige indgift resulterer i øgede serumkoncentrationer af disse substrater og potentielt forlængede/forøgede terapeutiske eller skadelige virkninger. Clostridium difficile-associeret diarré og colitis er også blevet rapporteret med dette lægemiddel med en sværhedsgrad fra mild til livstruende. Der kan forekomme uønskede venøse virkninger (f.eks. tromboflebitis); derfor anbefales det at skylle infusionslinjerne med 5 % dextroseinjektion efter afslutning af perifere infusioner. Der må ikke skylles med natriumchloridinjektion eller heparin på grund af mulige inkompatibiliteter. Der er rapporteret om arthralgier og myalgier, alvorlige i nogle tilfælde, af ukendt ætiologi. Nogle patienter forbedredes med en reduktion af doseringsfrekvensen til hver 12. time.72