Spillet er fuldt ud i 3D og er kortlagt ved hjælp af et usynligt gitter; køretøjer vipper for at imødegå kuperet terræn, og projektiler kan blokeres på realistisk vis af forhindringer. Kameraet er frit bevægeligt og kan zoome ind og ud, rotere og panorere op eller ned, mens man navigerer på slagmarken.

I spillet følges de sædvanlige realtidsstrategielementer som f.eks. baseopbygning og indsamling af ressourcer, men Metal Fatigue adskiller sig fra de andre titler ved at tilbyde spillerne at kæmpe mod gigantiske højteknologiske mech-lignende jonglører kaldet Combots.

Combots kan tilpasses ved hjælp af fire primære combot-dele: en torso, et enkelt par ben og to separate armstykker (bortset fra combot-piloterne). Spillet giver også spillerne mulighed for at bjærge ødelagte fjendtlige Combots og deres forskellige dele. De bjærgede dele kan blive podet på spillerens egne combots (enten af en combot i marken eller bragt tilbage og bygget ind i en ny), og, endnu vigtigere, de kan forskes og omvendt konstrueres, hvorved komponenten tilføjes til spillerens teknologibase.

I spillet kan enheder ikke stige i rang gennem erfaring. Men efter en gennemført singleplayer-mission får spilleren point, som kan bruges til at opgradere combot-piloter, køretøjer eller strukturer.

Spillet lægger også vægt på krigsførelse på flere niveauer. Slagmarken er opdelt i tre kampniveauer: et orbitalniveau, et overflade-niveau og et underjordisk niveau. Combots med flyveevner er i stand til at bevæge sig frit mellem orbitalniveauet og overfladeniveauet. Kun køretøjer er i stand til at krydse det underjordiske niveau, som skal betrædes fra overfladen, selv om et køretøjsproduktionsanlæg kan bygges, efter at en elevator er blevet bygget af en boreenhed, og bygherrenheder er blevet sendt ned.