- Bivirkninger
- Erfaringer fra kliniske forsøg
- Primære vaccinationsundersøgelser
- Børn i alderen 2 til 23 måneder
- Børn i alderen 2 til 10 år
- Unge og voksne
- Booster Vaccination Study
- Opfordrede bivirkninger i de primære vaccinationsundersøgelser
- Opfordrede bivirkninger efter samtidig vaccinadministration
- Seriøse bivirkninger i alle sikkerhedsundersøgelser
- Erfaring efter markedsføring
- Øre- og labyrintforstyrrelser
- Øjenforstyrrelser
- Allmene lidelser og tilstande på indgivelsesstedet
- Sygdomme i immunsystemet
- Infektioner og infektioner
- Sår, forgiftning og proceduremæssige komplikationer
- Undersøgelse
- Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
- Sygdomme i nervesystemet
- Sygdomme i åndedræts-, thorax- og mediastinalsystemet
- Sygdomme i hud og subkutant væv
- Observationssikkerhedsundersøgelse efter markedsføring
Bivirkninger
Erfaringer fra kliniske forsøg
Da kliniske forsøg er udført under meget forskellige forhold, bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med en vaccine, kan ikke direkte sammenlignes med bivirkningsrater i kliniske forsøg med en anden vaccine og afspejler muligvis ikke de observerede rater i praksis.
Primære vaccinationsundersøgelser
Børn i alderen 2 til 23 måneder
Sikkerheden af MENVEO hos spædbørn, der blev vaccineret i en alder af 2, 4, 6 og 12 måneder, blev evalueret i 3 randomiserede kliniske multicenterundersøgelser1-3 udført i USA, Australien, Canada, Taiwan og flere lande i Latinamerika, hvor 8 735 spædbørn fik mindst 1 dosis MENVEO og rutinevacciner til spædbørn (difteritoksoid; acellulær kighoste; tetanustoksoid; inaktiveret polio type 1, 2 og 3; hepatitis B; Haemophilus influenzae type b (Hib) antigener; pentavalent rotavirus; og 7-valent pneumokokkonjugat). Med dosis 4 af MENVEO fik småbørn samtidig følgende vacciner: 7-valent pneumokokkonjugat, mæslinger, fåresyge, røde hunde og varicella samt inaktiveret hepatitis A. I alt 2 864 spædbørn i disse undersøgelser modtog kun de rutinemæssige spæd- og småbørnsvacciner. De spædbørn, der fik MENVEO, var kaukasiske (33 %), latinamerikanske (44 %), afroamerikanske (8 %), asiatiske (8 %) og andre race-/etniske grupper (7 %); 51 % var mænd med en gennemsnitsalder på 65,1 dage (standardafvigelse : 7,1 dage).5 dage) på tidspunktet for første vaccination.
Sikkerhedsdata for administration af 2 doser MENVEO til børn i alderen 6 til 23 måneder er tilgængelige fra 3 randomiserede undersøgelser1,4,5 udført i USA, Latinamerika og Canada, hvoraf en amerikansk undersøgelse specifikt omhandlede sikkerheden ved indgivelse af MENVEO samtidig med mæslinge-, fåresyge-, røde hunde- og varicellavaccine (MMRV). De 1 985 ældre spædbørn og småbørn, der fik 2 doser MENVEO, var kaukasiske (49 %), latinamerikanske (32 %), afroamerikanske (11 %) og andre race-/etniske grupper (8 %), 51 % mænd og havde en gennemsnitsalder på 10,1 måneder (SD: 2,0 måneder).
Børn i alderen 2 til 10 år
Sikkerheden af MENVEO hos børn i alderen 2 til 10 år blev evalueret i 4 kliniske forsøg6-9 udført i Nordamerika (66%), Latinamerika (28%) og Europa (6%), hvor 3.181 forsøgspersoner modtog MENVEO og 2,116 forsøgspersoner modtog sammenligningsvacciner (enten Meningokok-polysaccharidvaccine, gruppe A, C, Y og W-135 kombineret – MENOMUNE, Sanofi Pasteur , eller Meningokok-polysaccharid-diphteritoksoid-konjugatvaccine (gruppe A, C, Y og W-135) – MENACTRA, Sanofi Pasteur ). De personer i alderen 2 til 10 år, der modtog MENVEO, var kaukasiske (69 %), latinamerikanske (13 %), afroamerikanske (7 %) og andre race-/etniske grupper (6 %), 51 % mænd, med en gennemsnitsalder på 5,2 år. Sikkerheden af en anden dosis MENVEO, der blev administreret 2 måneder efter en første dosis, blev undersøgt hos 351 børn i alderen 2 til 5 år.
Unge og voksne
Sikkerheden af MENVEO hos personer i alderen 11 til 55 år blev evalueret i 5 randomiserede kontrollerede kliniske forsøg10-14 , hvor 6.185 deltagere modtog MENVEO alene (5.286 deltagere), MENVEO sammen med andre vacciner (899 deltagere) eller en amerikansk -licenseret komparatorvaccine (1.966 deltagere). I de samtidige forsøg11,14 blev MENVEO givet sammen med vacciner indeholdende: tetanustoksoid, difteritoksoid og kighoste (Tdap) eller Tdap med humant papillomavirus (HPV). Sammenligningsvaccinen var enten MENOMUNE (209 deltagere) eller MENACTRA (1.757 deltagere). Forsøgene blev gennemført i Nordamerika (46 %), Latinamerika (41 %) og Europa (13 %). I 2 af undersøgelserne modtog forsøgspersonerne samtidig vaccination med Tdap eller med Tdap plus HPV. I alt var forsøgspersonerne kaukasiske (50 %), efterfulgt af latinamerikanske (40 %), afroamerikanske (7 %) og andre race-/etniske grupper (3 %). Blandt modtagerne af MENVEO var 61 %, 17 % og 22 % henholdsvis i aldersgrupperne 11-18 år, 19-34 år og 35-55 år med en gennemsnitsalder på 23,5 år (SD: 12,9 år). Blandt modtagerne af MENACTRA var 31 %, 32 % og 37 % henholdsvis i aldersgrupperne 11-18 år, 19-34 år og 35-55 år med en gennemsnitsalder på 29,2 år (SD: 13,4 år). Blandt MENOMUNE-modtagere var 100 % i aldersgruppen 11 til 18 år, og gennemsnitsalderen var 14,2 år (SD: 1,8 år).
Booster Vaccination Study
I et multicenter, åbent forsøg (NCT02986854)15 udført i USA, 601 forsøgspersoner i alderen 15 til 51 år modtog en enkelt booster-dosis af MENVEO 4 til 6 år efter tidligere vaccination med MENVEO (n = 301; medianalder: 16 år) eller MENACTRA (n = 300; medianalder: 16 år). På tværs af boostergrupperne af MENVEO var 81 % af forsøgspersonerne hvide og 50 % var kvinder.
I de fleste forsøg blev der dagligt i 7 dage efter hver (en eller flere) vaccinationer overvåget lokale og systemiske bivirkninger efter anmodning og registreret på et dagbogskort. Deltagerne blev overvåget for uopfordrede bivirkninger, som omfattede bivirkninger, der krævede et lægebesøg eller et besøg på skadestuen (dvs. lægeligt behandlet), eller som førte til, at en forsøgsperson trak sig ud af undersøgelsen. Blandt børn, unge og voksne i alderen 2 til 55 år blev medicinsk signifikante bivirkninger og alvorlige bivirkninger (SAE) overvåget i 6 måneder efter vaccinationen. I alle undersøgelser af spædbørn og småbørn i alderen 2-23 måneder blev enten alle medicinsk overvågede eller alle medicinsk signifikante bivirkninger indsamlet i perioden mellem spædbarnsdosis(erne) og småbørndosis(erne) og i løbet af 6-måneders perioden efter småbørndosis(erne).
Opfordrede bivirkninger i de primære vaccinationsundersøgelser
Den rapporterede hyppighed af opfordrede lokale og systemiske bivirkninger fra amerikanske spædbørn i den største multinationale sikkerhedsundersøgelse af MENVEO2 er vist i tabel 1. Blandt de amerikanske deltagere i den gruppe, der modtog MENVEO sammen med rutinevacciner, var 51 % kvinder; 64 % var kaukasiske, 12 % var afroamerikanske, 15 % var latinamerikanske, 2 % var asiatiske og 7 % var af anden race/etnisk gruppe.
I spædbørn, der indledte vaccinationen i en alder af 2 måneder og modtog 4-dosis-serien, var de almindelige uønskede bivirkninger (≥10 %) ømhed (24 % til 41 %) og erytem på injektionsstedet (11 % til 15 %), irritabilitet (42 % til 57 %), søvnighed (29 % til 50 %), vedvarende gråd (21 % til 41 %), ændring i spisevaner (17 % til 23 %), opkastning (5 % til 11 %) og diarré (8 % til 16 %). Raterne af anmodede bivirkninger, der blev rapporteret for forsøgspersoner på 2 måneder og derover, som fik MENVEO sammen med rutinevacciner ved 2, 4, 6 og 12 måneders alderen, var sammenlignelige med raterne blandt forsøgspersoner, som kun fik rutinevacciner.
Tabel 1: Rater af uønskede bivirkninger rapporteret i USA og 12 måneders alderena
| Bivirkninger | Dosis 1 | Dosis 2 | Dosis 3 | Dosis 4 | ||||||
| MENVEO med rutineb % | Routinevaccinerb % | MENVEO med rutineb % | Routinevaccineb % | MENVEO med rutineb % | Routinevaccineb % | MENVEO med rutineb % | Routinevaccineb % | |||
| Lokale uønskede reaktionerc | n = 1,250-1,252 | n = 428 | n = 1,205-1,207 | n = 399 | n = 1,056-1,058 | n = 351-352 | n = 1,054-1,055 | n = 334-337 | ||
| Spændsomhed, enhver | 41 | 45 | 31 | 36 | 24 | 32 | 29 | 39 | ||
| Spændsomhed, afskåret | 3 | 5 | 2 | 2 | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | |
| Erythema, enhver | 11 | 14 | 12 | 21 | 14 | 23 | 15 | 25 | ||
| Erythema, >50 mm | <1 | <1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Induration, any | 8 | 16 | 9 | 17 | 8 | 19 | 8 | 8 | 21 | |
| Induration, >50 mm | 0 | <1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Systemiske bivirkninger | n = 1,246-1,251 | n = 427-428 | n = 1,119-1,202 | n = 396-398 | n = 1,050-1,057 | n = 349-350 | n = 1,054-1,056 | n = 333-337 | ||
| Irritabilitet, any | 57 | 59 | 48 | 46 | 42 | 38 | 43 | 42 | ||
| Irritabilitet, severee | 2 | 2 | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | |
| Søvnighed, enhver | 50 | 50 | 37 | 36 | 30 | 30 | 30 | 29 | 27 | |
| Søvnighed, sværef | 2 | 1 | 1 | 1 | <1 | <1 | 1 | 1 | 0 | |
| Uafbrudt gråd, enhver | 41 | 38 | 28 | 24 | 22 | 17 | 21 | 18 | ||
| Persisterende gråd, ≥3 timer | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Ændring i spisevaner, enhver | 23 | 24 | 18 | 17 | 17 | 13 | 19 | 16 | ||
| Ændring af spisevaner, severeg | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | <1 | 1 | 1 | 0 | |
| Væmmelser, enhver | 11 | 9 | 7 | 6 | 6 | 4 | 5 | 4 | 4 | |
| Væmmelse, sværh | <1 | 0 | <1 | 0 | <1 | 0 | <1 | <1 | 0 | |
| Diarré, enhver | 16 | 11 | 11 | 11 | 8 | 8 | 6 | 13 | 9 | |
| Diarré, sværei | <1 | <1 | <1 | <1 | <1 | <1 | <1 | 1 | 1 | |
| Rashj | 3 | 3 | 3 | 4 | 3 | 3 | 3 | 4 | 4 | 3 |
| Fever ≥38.0°Ck | 3 | 2 | 4 | 6 | 7 | 6 | 6 | 9 | 7 | |
| Fever 38.0-38,9°C | 3 | 2 | 4 | 5 | 7 | 6 | 6 | 6 | 5 | |
| Fever 39.0-39,9°C | 0 | 0 | 0 | 1 | <1 | <1 | 0 | 2 | 2 | 2 |
| Fever ≥40.0°C | 0 | <1 | 0 | <1 | 0 | 0 | <1 | <1 | 0 | |
| Kliniskeforsøg.gov Identifier NCT00806195.2 n = Antal forsøgspersoner, der har udfyldt dagbogskortet for et givet symptom ved den angivne vaccination. a Som-behandlet sikkerhedssubpopulation = amerikanske børn, der modtog mindst 1 dosis af forsøgsvaccinen, og hvis dagbogskort blev udfyldt i henhold til protokollen og returneret til stedet. b Rutinevacciner til spæd- og småbørn omfatter DTaP-IPV-Hib og PCV7 ved dosis 1, 2 og 3 samt PCV7, MMRV og hepatitis A-vacciner ved dosis 4. HBV- og rotavirusvacciner var tilladt i henhold til anbefalingerne fra ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices). c Lokal reaktogenicitet af MENVEO og PCV7 blev vurderet. d Ømhed, alvorlig = Græd, når det injicerede lem blev bevæget. e Irritabilitet, alvorlig = Ude af stand til at trøste. f Søvnighed, alvorlig = Sover det meste af tiden, svær at vække. g Ændring i spisevaner, alvorlig = Glemt >2 fodringer. h Opkastning, alvorlig = Lidt/ingen indtagelse i længere tid. i Diarré, alvorlig = ≥6 flydende afføringer, ingen fast konsistens. j Udslæt blev kun vurderet som til stede eller ikke til stede, uden graduering for sværhedsgrad. k Axillær temperatur. |
||||||||||
Sikkerheden af en anden dosis MENVEO, der blev administreret i 12-månedersalderen samtidig med MMRV, blev undersøgt i et randomiseret, kontrolleret, multicenterstudie5 udført i USA.Raterne af indberettede uønskede bivirkninger var sammenlignelige mellem den gruppe, der fik MENVEO samtidig med MMRV, og den gruppe, der fik MMRV alene eller MENVEO alene. Hyppigheden og sværhedsgraden af de lokale og systemiske reaktioner, der opstod inden for 7 dage efter vaccinationen i en alder af 12 måneder, er vist i tabel 2. Hos forsøgspersoner, der modtog både MENVEO og MMRV i 12-månedersalderen, blev lokale reaktioner på begge injektionssteder vurderet separat. Der blev indsamlet målinger af kropstemperaturen i 28 dage efter besøget i 12-månedersalderen, hvor MMRV blev givet vaccinerede personer. Almindelige uønskede bivirkninger (≥10 %) blandt børn, der påbegyndte vaccinationen i en alder af 7 måneder til 23 måneder og modtog 2-dosis-serien, var ømhed (10 % til 16 %) og erytem på injektionsstedet (12 % til 15 %), irritabilitet (27 % til 40 %), søvnighed (17 % til 29 %), vedvarende gråd (12 % til 21 %), ændring i spisevaner (12 % til 20 %) og diarré (10 % til 16 %). En undersøgelse af feberprofilen i denne periode viste, at MENVEO, der blev administreret sammen med MMRV, ikke øgede hyppigheden eller intensiteten af feber i forhold til den hyppighed eller intensitet, der blev observeret for MMRV-gruppen alene.
Tabel 2: Rater af anmeldte bivirkninger rapporteret i USA Småbørn i løbet af de 7 dage efter vaccination med MENVEO i 7-9 måneders og 12 måneders alderen, MENVEO alene i 7-9 måneders alderen og med MMRV i 12 måneders alderen, og MMRV administreret alene ved 12 måneders alderena
| Bivirkninger | MENVEO | MENVEO + MMRV | MMRV | ||||
| MENVEO 7-9 måneder % | MENVEO 12 måneder % | MENVEO 7-9 måneder % | MENVEO med MMRV 12 måneder % | MMRV 12 måneder % | |||
| Lokale bivirkninger- MENVEO | n = 460-462 | n = 381-384 | n = 430-434 | n = 386-387 | |||
| Ømhed, any | 11 | 10 | 11 | 16 | N/A | ||
| Tenderness, sværeb | <1 | <1 | <1 | <1 | 0 | N/A | |
| Erythema, enhver | 15 | 13 | 13 | 12 | N/A | ||
| Erythema, >50 mm | <1 | <1 | <1 | 0 | 1 | N/A | |
| Induration, any | 8 | 8 | 8 | 7 | 8 | N/A | |
| Induration, >50 mm | <1 | <1 | <1 | 0 | 1 | N/A | |
| Lokale uønskede reaktioner- MMRV | n = 382-383 | n = 518-520 | |||||
| Ømhed, enhver | N/A | N/A | N/A | N/A | 16 | 19 | |
| Tenderness, sværeb | N/A | N/A | N/A | N/A | 0 | <1 | |
| Erythema, enhver | N/A | N/A | N/A | N/A | 15 | 14 | |
| Erythema, >50 mm | N/A | N/A | N/A | N/A | 1 | <1 | |
| Induration, enhver | N/A | N/A | N/A | N/A | 13 | 8 | |
| Induration, >50 mm | N/A | N/A | N/A | <1 | 0 | ||
| Systemiske bivirkninger | n = 461-463 | n = 385-386 | n = 430-434 | n = 387-389 | n = 522-524 | ||
| Irritabilitet, enhver | 40 | 27 | 37 | 37 | 44 | ||
| Irritabilitet, sværec | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 3 | |
| Søvnighed, enhver | 26 | 17 | 29 | 26 | 32 | ||
| Søvnighed, afbrudt | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | |
| Uafbrudt gråd, enhver | 21 | 12 | 20 | 19 | 20 | ||
| Uafbrudt gråd, ≥3 timer | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | |
| Ændringer i spisevaner, enhver | 17 | 12 | 17 | 20 | 20 | ||
| Ændring af spisevaner, severee | <1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | |
| Opkastning, enhver | 9 | 6 | 9 | 6 | 6 | ||
| Væmmelse, sværef | <1 | <1 | <1 | <1 | <1 | <1 | |
| Diarré, enhver | 16 | 10 | 10 | 15 | 15 | 20 | |
| Diarré, severeg | 2 | 1 | <1 | 1 | 1 | 2 | |
| Rashh | 3 | 5 | 6 | 6 | 8 | ||
| Fever ≥38.0°C | 5 | 5 | 5 | 6 | 9 | 7 | |
| Fever 38.0-38,9°C | 3 | 3 | 3 | 5 | 7 | 7 | |
| Fever 39.0-39,9°C | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| Fever ≥40.0°C | <1 | 1 | <1 | <1 | <1 | 0 | |
| Clinicaltrials.gov Identifier NCT00626327.5 n = Antal forsøgspersoner, der har udfyldt dagbogskortet for et givet symptom ved den angivne vaccination. a Som-behandlet sikkerhedssubpopulation = amerikanske børn, der modtog mindst 1 dosis af forsøgsvaccinen, og hvis dagbogskort blev udfyldt i henhold til protokollen og returneret til stedet. b Ømhed, alvorlig = Græd, når det injicerede lem blev bevæget. c Irritabilitet, alvorlig = Ude af stand til at trøste. d Søvnighed, alvorlig = Sover det meste af tiden, er svær at vække. e Ændring i spisevaner, alvorlig = Glemt >2 madninger. f Opkast, alvorlig = Lidt/ingen indtagelse i længere tid. g Diarré, alvorlig = ≥6 flydende afføringer, ingen fast konsistens. h Udslæt blev kun vurderet som til stede eller ikke til stede, uden en graduering for sværhedsgrad. i Økillær temperatur. |
|||||||
I kliniske forsøg med børn i alderen 2 til 10 år6-9 var de hyppigst forekommende bivirkninger (≥10 %) blandt alle forsøgspersoner, der fik MENVEO, smerter på injektionsstedet (31 %), erytem (23 %), irritabilitet (18 %), induration (16 %), søvnighed (14 %), utilpashed (12 %) og hovedpine (11 %). Blandt forsøgspersoner i alderen 11 til 55 år var de hyppigst forekommende bivirkninger (≥10 %) blandt alle forsøgspersoner, der fik MENVEO, smerter på injektionsstedet (41 %), hovedpine (30 %), myalgi (18 %), utilpashed (16 %) og kvalme (10 %).
Raterne af anmodede bivirkninger rapporteret for forsøgspersoner i alderen 2 til 5 år og 6 til 10 år, som modtog en enkelt dosis MENVEO eller MENACTRA i en randomiseret, kontrolleret, multicenterundersøgelse9 udført i USA og Canada, er vist i tabel 3. Efter en anden dosis MENVEO, der blev givet til børn i alderen 2 til 5 år, var de hyppigst forekommende uønskede bivirkninger (≥10 %) smerter på injektionsstedet (28 %), erytem (22 %), irritabilitet (16 %), induration (13 %) og søvnighed (12 %). De anmodede bivirkninger fra en separat randomiseret, kontrolleret, multicenterundersøgelse udført i USA på unge og voksne12 er angivet i henholdsvis tabel 4 og 5. I ingen af undersøgelserne blev der administreret sideløbende vacciner sammen med undersøgelsesvaccinerne.
Tabel 3: Rater af anmeldte bivirkninger inden for 7 dage efter en enkelt vaccination hos børn i alderen 2 til 5 år og 6 til 10 år
| Bivirkninger | Deltagere i alderen 2 til 5 år | |||||||
| MENVEO n = 693 % |
MENACTRA n = 684 % |
|||||||
| Any | Moderat | Svær | Any | Moderat | Svær | |||
| Lokalt Bivirkninger | ||||||||
| Smerter på injektionsstedet | 33 | 6 | 6 | 1 | 35 | 8 | 0.4 | |
| Erythemab | 27 | 5 | 1 | 25 | 3 | 0.3 | ||
| Indurationb | 18 | 2 | 0.4 | 18 | 2 | 0.3 | ||
| Systemiske bivirkningerse | ||||||||
| Irritabiliteta | 21 | 6 | 1 | 22 | 7 | 1 | ||
| Søvnigheda | 16 | 3 | 1 | 18 | 5 | 1 | ||
| Ændring i spisea | 9 | 9 | 2 | 1 | 10 | 2 | 0.3 | |
| Diarrheaa | 7 | 1 | 0.1 | 8 | 1 | 1 | 0 | |
| Headachea | 5 | 1 | 0 | 6 | 1 | 0.3 | ||
| Rashc | 4 | – | – | 5 | – | – | ||
| Arthralgiaa | 3 | 1 | 0.1 | 4 | 1 | 1 | 0 | |
| Vomitinga | 3 | 1 | 0.1 | 3 | 1 | 1 | 0 | |
| Feverd | 2 | 0.4 | 0 | 2 | 0.3 | 0 | ||
| Deltagere i alderen 6 til 10 år | ||||||||
| Bivirkninger | MENVEO n = 582 % |
MENACTRA n = 571 % |
||||||
| Andre | Moderat | Svært | Andre | Andre | Moderat | Meget | ||
| Lokale bivirkninger | ||||||||
| Smerter på injektionsstedet | 39 | 8 | 1 | 1 | 45 | 10 | 2 | |
| Erythemab | 28 | 5 | 1 | 22 | 2 | 0.2 | ||
| Indurationb | 17 | 2 | 0.3 | 13 | 2 | 2 | 0 | |
| Systemisk bivirkningse | ||||||||
| Hovedpinea | 18 | 3 | 1 | 13 | 2 | 1 | ||
| Malaisea | 14 | 3 | 3 | 1 | 11 | 3 | 1 | |
| Myalgiaa | 10 | 2 | 1 | 1 | 10 | 10 | 2 | 1 |
| Nauseaa | 8 | 8 | 2 | 1 | 6 | 2 | 0.4 | |
| Arthralgiaa | 6 | 1 | 0 | 4 | 4 | 1 | 0.4 | |
| Chillsa | 5 | 1 | 0 | 5 | 1 | 0.4 | ||
| Rashc | 5 | – | – | – | 3 | – | – | – |
| Feverd | 2 | 1 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0.4 | |
| Clinicaltrials.gov Identifier NCT00616421.9 a Moderat: En vis begrænsning i normal daglig aktivitet, Alvorlig: Ude af stand til at udføre normal daglig aktivitet. b Moderat: ≥50-100 mm, Alvorlig: >100 mm. c Udslæt blev kun vurderet som til stede eller ikke til stede, uden en gradering af sværhedsgrad. d Febergradering: Enhver: ≥38°C, Moderat: 39-39,9°C, svær: ≥40°C. Forældre rapporterede brug af febernedsættende medicin til behandling eller forebyggelse af symptomer hos henholdsvis 11 % og 13 % af forsøgspersoner i alderen 2 til 5 år og 9 % og 10 % af forsøgspersoner i alderen 6 til 10 år for MENVEO og MENACTRA. e Forskellige systemiske reaktioner blev efterspurgt i de forskellige aldersgrupper. |
||||||||
Tabel 4: Rater af rekvirerede bivirkninger inden for 7 dage efter vaccination hos personer i alderen 11 til 18 år
| Bivirkninger | MENVEO n = 1,631 % |
MENACTRA n = 539 % |
||||||
| Alle | Moderat | Svært | Alle | Moderat | Svært | |||
| Lokale bivirkninger Reaktioner | ||||||||
| Smerter på injektionsstedet | 44 | 9 | 1 | 53 | 11 | 1 | ||
| Erythemab | 15 | 2 | 0.4 | 16 | 1 | 1 | 0 | |
| Indurationb | 12 | 2 | 0.2 | 11 | 1 | 1 | 0 | |
| Systemiske bivirkninger | ||||||||
| Hovedpinea | 29 | 8 | 2 | 28 | 28 | 7 | 1 | |
| Myalgiaa | 19 | 4 | 4 | 1 | 18 | 5 | 0.4 | |
| Nauseaa | 12 | 3 | 1 | 1 | 9 | 2 | 1 | |
| Malaisea | 11 | 3 | 1 | 12 | 5 | 1 | ||
| Chillsa | 8 | 2 | 1 | 7 | 1 | 0.2 | ||
| Arthralgiaa | 8 | 8 | 2 | 0.4 | 6 | 1 | 1 | 0 |
| Rashc | 3 | – | – | 3 | – | – | ||
| Feverd | 1 | 0.4 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
| Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Moderat: En vis begrænsning i normal daglig aktivitet, Alvorlig: Ude af stand til at udføre normal daglig aktivitet. b Moderat: ≥50-100 mm, Alvorlig: >100 mm. c Udslæt blev kun vurderet som til stede eller ikke til stede, uden en gradering af sværhedsgrad. d Febergradering: Enhver: ≥38°C, Moderat: 39-39,9°C, svær: ≥40°C. |
||||||||
Tabel 5: Rater af anmeldte bivirkninger inden for 7 dage efter vaccination hos personer i alderen 19 til 55 år
| Bivirkninger | MENVEO n = 1,018 % |
MENACTRA n = 336 % |
||||||
| Andre | Moderat | Svært | Andre | Andre | Moderat | Meget | ||
| Lokale bivirkninger | ||||||||
| Smerter på injektionsstedet | 38 | 7 | 0.3 | 41 | 6 | 6 | 0 | |
| Erythemab | 16 | 2 | 1 | 12 | 1 | 1 | 0 | |
| Indurationb | 13 | 1 | 0.4 | 9 | 0.3 | 0 | ||
| Systemiske bivirkninger | ||||||||
| Hovedpinea | 25 | 7 | 2 | 25 | 25 | 7 | 1 | |
| Myalgiaa | 14 | 4 | 4 | 0.5 | 15 | 3 | 1 | |
| Malaisea | 10 | 3 | 3 | 1 | 10 | 2 | 1 | |
| Nauseaa | 7 | 7 | 2 | 0.4 | 5 | 1 | 0.3 | |
| Arthralgiaa | 6 | 2 | 0.4 | 6 | 1 | 1 | ||
| Chillsa | 4 | 4 | 1 | 0.1 | 4 | 1 | 1 | 0 |
| Rashc | 2 | – | – | 1 | – | – | ||
| Feverd | 1 | 0.3 | 0 | 1 | 0.3 | 0 | ||
| Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Moderat: En vis begrænsning i normal daglig aktivitet, Alvorlig: Ude af stand til at udføre normal daglig aktivitet. b Moderat: ≥50-100 mm, Alvorlig: >100 mm. c Udslæt blev kun vurderet som til stede eller ikke til stede, uden en gradering af sværhedsgrad. d Febergradering: Enhver: ≥38°C, Moderat: 39-39,9°C, Alvorlig: ≥40°C. |
||||||||
Solicited Adverse Reactions In The Booster Vaccination Study (Adolescents and Adults)
Et multicenter, åbent klinisk forsøg (NCT02986854)15 blev gennemført i USA hos forsøgspersoner i alderen 15 til 55 år . Metoden til evaluering af uønskede bivirkninger, uopfordrede bivirkninger og alvorlige bivirkninger efter en booster-dosis af MENVEO var den samme som i de primære vaccinationsundersøgelser. De mest almindelige anmodede lokale og systemiske bivirkninger inden for 7 dage efter vaccination var henholdsvis smerter på injektionsstedet (36 %) og træthed (38 %).
Opfordrede bivirkninger efter samtidig vaccinadministration
Sikkerheden ved 4-dosis serier af MENVEO, der blev administreret samtidig med rutinevacciner til spædbørn og småbørn, der er godkendt i USA, blev evalueret i et pivotalt forsøg2. Sikkerheden af en 2-dosis serie af MENVEO, der blev indledt i en alder af 7-9 måneder, hvor den anden dosis blev administreret samtidig med amerikansk licenseret MMR- og V-vaccine i en alder af 12 måneder, blev evalueret i et pivotalforsøg.5 Raterne af uønskede bivirkninger, der opstod 7 dage efter vaccinationen, er vist i henholdsvis tabel 1 og 2. Der blev ikke observeret nogen signifikant stigning i antallet af uønskede systemiske eller lokale reaktioner hos modtagere af rutinevacciner til børn, når de samtidig blev vaccineret med MENVEO.
Sikkerheden af MENVEO, der blev administreret samtidig med Tdap og HPV, blev evalueret i en enkeltcenterundersøgelse14 , der blev udført i Costa Rica. Der blev rapporteret om uønskede lokale og systemiske bivirkninger som nævnt ovenfor. I denne undersøgelse modtog forsøgspersoner i alderen 11 til 18 år MENVEO samtidig med Tdap og HPV (n = 540), eller MENVEO efterfulgt 1 måned senere af Tdap og derefter 1 måned senere af HPV (n = 541), eller Tdap efterfulgt 1 måned senere af MENVEO og derefter 1 måned senere af HPV (n = 539). Nogle af de uønskede systemiske bivirkninger blev hyppigere rapporteret i den gruppe, der fik MENVEO, Tdap og HPV samtidig (hovedpine 40 %, utilpashed 25 %, myalgi 27 % og arthralgi 17 %) sammenlignet med den gruppe, der først fik MENVEO alene (hovedpine 36 %, utilpashed 20 %, myalgi 19 % og arthralgi 11 %). Blandt de personer, der fik MENVEO alene (1 måned før Tdap), rapporterede 36 % hovedpine, 20 % utilpashed og 16 % myalgi. Blandt forsøgspersoner, der fik MENVEO 1 måned efter Tdap, rapporterede 27 % hovedpine, 18 % utilpashed og 16 % myalgi.
Seriøse bivirkninger i alle sikkerhedsundersøgelser
Seriøse bivirkninger hos forsøgspersoner, der fik en 4-dosis serie af MENVEO efter 2, 4, 6 og 12 måneder, blev evalueret i 3 randomiserede, kliniske multicenterundersøgelser.1-3 I de 2 kontrollerede undersøgelser2,3 var andelen af spædbørn, der var randomiseret til at modtage 4-dosis serien af MENVEO samtidig med rutinevaccinationer, og andelen af spædbørn, der alene modtog rutinevaccinationer, som rapporterede alvorlige bivirkninger i de forskellige undersøgelsesperioder, henholdsvis: a) 2.7 % og 2,2 % under spædbarnsserien, b) 2,5 % og 2,5 % mellem spædbarnsserien og småbørnsdosis, c) 0,3 % og 0,3 % i den 1 måned efter småbørnsdosis og d) 1,6 % og 2,2 % i opfølgningsperioden på 6 måneder efter den sidste dosis. I den tredje undersøgelse1 , som blev kontrolleret op til småbørnsdosis, var andelen af spædbørn, der var randomiseret til doseringsregimer, der omfattede modtagelse af 4 doser MENVEO samtidig med rutinevaccinationer ved 2, 4, 6 og 12 måneder, og spædbørn, der alene modtog rutinevaccinationer, som rapporterede alvorlige bivirkninger i de forskellige undersøgelsesperioder, henholdsvis: a) 3.5 % og 3,6 % under spædbarnsserien, og b) 2,8 % og 3,3 % mellem spædbarnsserien og småbørnsdosis, og c) 0,5 % og 0,7 % i den 1 måned efter småbørnsdosis. I samme undersøgelse rapporterede 1,9 % af de spædbørn, der var randomiseret til at modtage 4-dosissserien af MENVEO samtidig med rutinevaccinationer, alvorlige bivirkninger i løbet af opfølgningsperioden på 6 måneder efter småbørnsdosis. De mest almindelige alvorlige bivirkninger, der blev rapporteret i disse 3 undersøgelser, var hvæsende vejrtrækning, lungebetændelse, gastroenteritis og kramper, og de fleste optrådte med den højeste hyppighed efter spædbarnsserien.
I en undersøgelse af ældre spædbørn5 , der blev randomiseret til at modtage 2-dosissserien af MENVEO samtidig med MMRV i 12-månedersalderen, var hyppigheden af alvorlige bivirkninger i løbet af undersøgelsen, herunder 6-måneders opfølgningsperioden efter den sidste dosis, henholdsvis 3,6 % og 3,8 % for de grupper, der fik MENVEO med MMRV og kun MENVEO. Spædbørn, der kun fik MMRV, og som havde en kortere periode med deltagelse i undersøgelsen, da de blev indskrevet i en alder af 12 måneder, havde en lavere rate af alvorlige bivirkninger (1,5 %). Blandt 1 597 forsøgspersoner, der indgik i sikkerhedspopulationen, var de hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger i alle undersøgelsesarme tilsammen dehydrering (0,4 %) og gastroenteritis (0,3 %). På tværs af de indsendte undersøgelser af personer i alderen 2 til 23 måneder inden for 28 dage efter vaccinationen blev der rapporteret 2 dødsfald i de grupper, der modtog MENVEO (et tilfælde af pludselig død og et tilfælde af sepsis), mens der ikke blev rapporteret nogen dødsfald i kontrolgruppen. Ingen af dødsfaldene blev vurderet som relateret til vaccination. Blandt forsøgspersoner med symptomdebut inden for 42 dage efter vaccination (dag 12, 25, 29) blev 3/12 049 (0,02 %, 95 % CI: ) modtagere af MENVEO og 0/2 877 (0 %, 95 % CI: ) kontrolmodtagere diagnosticeret med Kawasaki-sygdom. Et tilfælde af akut dissemineret encephalomyelitis med symptomdebut 29 dage efter dosis 4 blev observeret hos en deltager, der fik MENVEO sammen med rutinevacciner til børn i USA i 12-månedersalderen (herunder MMR- og varicellavacciner).
Informationerne vedrørende alvorlige bivirkninger hos forsøgspersoner i alderen 2 til 10 år stammer fra 3 randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg.7-9 Sikkerhedsopfølgningen varierede fra 6 til 12 måneder og omfattede 2.883 forsøgspersoner, der fik MENVEO. Alvorlige bivirkninger, der blev rapporteret i løbet af sikkerhedsopfølgningsperioderne, opstod hos 21/2.883 (0,7 %) forsøgspersoner, der fik MENVEO, hos 7/1.255 (0,6 %) MENACTRA-forsøgspersoner og hos 2/861 (0,2 %) MENOMUNE-forsøgspersoner. Hos de forsøgspersoner, der fik enten 1 eller 2 doser MENVEO, var der 6 forsøgspersoner med lungebetændelse, 3 forsøgspersoner med blindtarmsbetændelse og 2 forsøgspersoner med dehydrering; alle andre hændelser blev rapporteret at forekomme hos én forsøgsperson. Blandt 1.255 forsøgspersoner, der fik en enkelt dosis MENACTRA, og 861 forsøgspersoner, der fik MENOMUNE, blev der ikke rapporteret nogen hændelser, der opstod hos mere end 1 forsøgsperson. De alvorlige uønskede hændelser, der opstod inden for de første 30 dage efter modtagelse af hver vaccine, var som følger: MENVEO (6/2.883 ) – blindtarmsbetændelse, lungebetændelse, stafylokokinfektion, dehydrering, febril krampe og tonisk krampe; MENACTRA (1/1255 ) – inguinalbrok; MENOMUNE (2/861 ) – mavesmerter, lobær lungebetændelse. I en understøttende undersøgelse6 modtog 298 forsøgspersoner 1 eller 2 doser MENVEO, og 22 (7 %) havde alvorlige bivirkninger i løbet af en 13 måneders opfølgningsperiode, herunder 13 forsøgspersoner med varicella og 2 forsøgspersoner med laryngitis. Alle andre hændelser blev rapporteret at forekomme hos 1 forsøgsperson. I løbet af de 30 dage efter vaccinationen i denne undersøgelse blev der rapporteret om 1 lemmeskade og 1 tilfælde af varicella.
Informationerne vedrørende alvorlige bivirkninger hos forsøgspersoner i alderen 11 til 55 år stammer fra 5 randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg.10-14 Alvorlige bivirkninger rapporteret inden for 6 måneder efter vaccinationen opstod hos 40/6.185 (0,6 %) forsøgspersoner, der modtog MENVEO, 13/1.757 (0,7 %) MENACTRA-forsøgspersoner og 5/209 (2,4 %) MENOMUNE-forsøgspersoner. I løbet af de 6 måneder efter vaccinationen var alvorlige uønskede hændelser rapporteret af mere end 1 forsøgsperson som følger: MENVEO – blindtarmsbetændelse (3 forsøgspersoner), færdselsuheld (3 forsøgspersoner) og selvmordsforsøg (5 forsøgspersoner); MENACTRA – diskusprotrusion (2 forsøgspersoner); MENOMUNE – ingen. Alvorlige bivirkninger, der indtraf inden for 30 dage efter vaccinationen, blev rapporteret af 7 ud af 6 185 (0,1 %) forsøgspersoner i gruppen, der modtog MENVEO, 4 ud af 1 757 (0,2 %) forsøgspersoner i MENACTRA-gruppen og ingen af 209 forsøgspersoner i MENOMUNE-gruppen. De hændelser, der opstod i løbet af de første 30 dage efter immunisering med MENVEO, var: vitello-intestinal kanalrest, Cushings syndrom, viral hepatitis, bækkenbetændelse, forsætlig overdosis af flere lægemidler, simpelt partielt krampeanfald og selvmordsdepression. De hændelser, der opstod i løbet af de første 30 dage efter immunisering med MENACTRA, var: herpes zoster, fald, intervertebral diskusprotrusion og angioødem.
Erfaring efter markedsføring
I tillæg til rapporter i kliniske forsøg er følgende bivirkninger blevet identificeret under anvendelse af MENVEO efter godkendelsen. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med vaccinen.
Øre- og labyrintforstyrrelser
Høreforstyrrelser, øresmerter, svimmelhed, vestibulærforstyrrelse.
Øjenforstyrrelser
Øjenlågptose.
Allmene lidelser og tilstande på indgivelsesstedet
Injektionsstedets pruritus; smerter; erytem; inflammation; og hævelse, herunder omfattende hævelse af det vaccinerede lem; træthed; utilpashed; pyrexi.
Sygdomme i immunsystemet
Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi.
Infektioner og infektioner
Cellulitis på vaccinationsstedet.
Sår, forgiftning og proceduremæssige komplikationer
Fald, hovedskade.
Undersøgelse
Alaninaminotransferase forhøjet, kropstemperatur forhøjet.
Muskuloskeletale og bindevævssygdomme
Arthralgi, knoglesmerter.
Sygdomme i nervesystemet
Svimmelhed, synkope, tonisk krampe, hovedpine, facialisparese, balanceforstyrrelser.
Sygdomme i åndedræts-, thorax- og mediastinalsystemet
Oropharyngeale smerter.
Sygdomme i hud og subkutant væv
Huden eksfolierer.
Observationssikkerhedsundersøgelse efter markedsføring
I en observationssikkerhedsundersøgelse efter markedsføring udført i en amerikansk sundhedsorganisation blev data fra elektroniske patientjournaler for 48.899 personer i alderen 11 til 21 år anvendt til at evaluere præspecificerede hændelser af interesse efter vaccination med MENVEO. Ved hjælp af en selvkontrolleret case-serie-metode viste Bell’s palsy en statistisk signifikant øget risiko i perioden 1 til 84 dage efter vaccination sammenlignet med kontrolperioden, med en samlet justeret relativ forekomst på 2,9 (95 % CI: 1,1-7,5). Blandt de 8 rapporterede tilfælde af Bell’s palsy, opstod 6 tilfælde hos personer, der modtog MENVEO samtidig med en eller flere af følgende vacciner: Tdap, HPV og influenzavaccine. Alle rapporterede tilfælde af Bell’s palsy gik over.
Alle NCT-numre er som anført i databasen for kliniske forsøg i National Library of Medicine (se clinicaltrials.gov).
1. NCT0047454526 (V59P14).
2. NCT00806195 (V59P23).
3. NCT01000311 (V59_33).
4. NCT00310856 (V59P9).
5. NCT00626327 (V59P21).
6. NCT00310817 (V59P7).
7. NCT00262028 (V59P8).
8. NCT00329849 (V59P10).
9. NCT00616421 (V59P20).
10. NCT0101018732 (V59P6).
11. NCT00329901 (V59P11).
12. NCT00450437 (V59P13).
13. NCT00474487 (V59P17).
14. NCT00518180 (V59P18).
15. NCT02986854 (V59_77).
Læs hele FDA’s indlægsseddel for Menveo (Meningokokker (gruppe A, C, Y og W-135) Oligosaccharid Diphteria CRM197)