McBride begyndte sin skuespillerkarriere i 1991 og medvirkede i flere tv-reklamer for kunder som Rooms To Go; hun var også talskvinde for Ford. Hun fik sin tv-debut i et afsnit fra 1993 af ABC’s juridiske dramaserie Matlock, og senere gæstespillede hun i flere andre tv-dramaserier, herunder In the Heat of the Night; American Gothic; Profiler; Walker, Texas Ranger; og Dawson’s Creek. I sidstnævnte spillede hun Nina – en filmelsker, der charmerer Dawson efter hans brud med Jen – i sæson 1-afsnittet “Road Trip” (1998) – og i 2003 vendte hun tilbage til seriens finale med en anden karakter.
I 1990’erne havde McBride biroller i flere tv-film, såsom Her Deadly Rival (1995) over for Annie Potts og Harry Hamlin, Close to Danger (1997) med Rob Estes, Any Place But Home (1997) og Pirates of Silicon Valley (1999). I 1996 medvirkede hun i CBS-miniserien A Season in Purgatory, der var baseret på Dominick Dunne’s roman med samme navn fra 1993. Fra 2000 til 2010 arbejdede hun som castingchef for film og reklamer i Atlanta, Georgia, og hun medvirkede i flere kortfilm. I 2007 castede instruktøren Frank Darabont McBride som “kvinden med børnene derhjemme” i science fiction-gyserfilmen The Mist med et ensemblecast sammen med Thomas Jane, Laurie Holden og Marcia Gay Harden. McBride var i spil til en større rolle i filmen, men ønskede ikke at tage en betydelig mængde tid væk fra sit job som castingchef. Året efter medvirkede hun i Lifetime-tv-filmen Living Proof.
The Walking DeadRediger
McBrides tidligere forhold til Darabont førte til, at han castede hende som Carol Peletier i AMC’s tv-dramaserie The Walking Dead – hendes største rolle til dato. Peletier er en enke midt i fyrrerne og omsorgsfuld mor til den lille Sophia, der kæmper for at overleve i en voldelig post-apokalyptisk verden befolket af kødædende zombier og de få overlevende mennesker, hvoraf nogle er djævelske og endnu farligere end zombierne selv. McBride gik ikke til audition til rollen, som hun troede var midlertidig. Hun var et tilbagevendende skuespillermedlem i sæson 1 og blev forfremmet til fastansat i sæson 2. McBrides navn optrådte i den indledende credits-sekvens fra det første afsnit i sæson 4. Det var meningen, at Carol skulle være blevet dræbt i afsnittet “Killer Within”, men producenterne ændrede i sidste ende planerne.
Som serien skrider frem, udvikler McBrides karakter sig fra at være svag og afhængig til at blive en stærk, snu og loyal kriger. Retningen af hendes karakter står i kontrast mellem de to medier. I tegneserien er Carol meget yngre og udviser en neurotisk, selvcentreret og naiv fremtoning. I løbet af sin tid i tegneserien bliver hun mere og mere ustabil til det punkt, hvor hun bliver selvdestruktiv. Tv-serien adskiller sig i disse henseender, da hun vises som et strengt, pragmatisk og medfølende individ, der gradvist har opbygget indre styrke. Seriens producere, Scott M. Gimple og Robert Kirkman, sagde i 2014, at “Carol er sin egen unikke karakter; det ville være en bjørnetjeneste over for Melissa McBride at sige, at hun har udviklet sig til Carol fra tegneserien. Carol i tv-serien er en helt original skabelse, som vi vil fortsætte med at udforske i serien med stor effekt. Alle i forfattergruppen elsker denne karakter, og vi er begejstrede for det, som Melissa har bragt med sig til bordet. Hun er helt sikkert blevet en karakter, som man skal holde øje med, og der ligger nogle virkelig spændende ting forude for hende.”
McBride har modtaget rosende ord for sin præstation som Carol og har fået positive anmeldelser fra kritikerne i sæson 3, 4 og 5. Mange kritikere roste McBrides præstation i sæson 4-afsnittet centreret om hendes karakter, “The Grove”. Andre fremhævede Carols handlinger i premiereafsnittet “No Sanctuary” i sæson 5, som fik ros fra kritikerne og en positiv modtagelse fra fans. På trods af ros fra nogle kritikere og en kampagne fra fans modtog McBride ikke en nominering til Primetime Emmy Award 2014 for Outstanding Supporting Actress in a Drama Series. Hun vandt dog den 40th Annual Saturn Award for bedste kvindelige birolle på tv og blev nomineret til Critics’ Choice Television Award 2014 for bedste kvindelige birolle i en dramaserie for sin præstation i sæson 4. I marts 2015 blev McBride nomineret til en Fangoria Chainsaw Award for bedste hovedrolle i en tv-serie, for sin rolle som Carol. Hun vandt igen Saturn Award for bedste kvindelige birolle på tv ved den 41. Saturn Awards for andet år i træk.
McBride er indstillet på at genoptage sin rolle som Carol i en spin-off-serie centreret om hende og Daryl Dixon (spillet af Norman Reedus), efter afslutningen af den 11. og sidste sæson af The Walking Dead. Angela Kang vil være showrunner for serien, som forventes at få premiere i 2023.