Kombination af immunterapi med BRAF- eller MEK-inhibitorer

Der er stigende beviser for, at brugen af BRAF- eller MEK-inhibitorer kan resultere i aktivering af immunsystemet, og at dette har en sammenhæng med det kliniske respons. Der er rapporteret betydelige stigninger i T-celle CD4+ og CD8+ tumorinfiltration efter behandling med vemurafenib eller dabrafenib, og denne stigning i intratumoral T-celletæthed er korreleret med en reduktion i tumorstørrelse og en stigning i nekrose (Wilmott et al., 2012). I biopsier af patienter med sygdomsprogression blev den intratumorale tæthed af CD4/CD8+ T-celler desuden reduceret til niveauer, der blev observeret før behandling med BRAF-hæmmere. Disse resultater tyder på, at BRAF-hæmmere kan øge de cytotoksiske T-cellers evne til at infiltrere metastatisk melanom. Andre in vitro-undersøgelser har vist, at behandling af cellelinjer med en BRAF-hæmmer inducerer ekspression af antigener på melanomcellers overflade, som stimulerer genkendelse af melanomceller af antigenspecifikke T-celler. Der blev også observeret øgede niveauer af nekrose og apoptose som reaktion på BRAF-hæmmere, der inducerede et immunrespons (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).

Der er gennemført adskillige kliniske forsøg til vurdering af kombinationen af målrettede BRAF/MEK-hæmmere med immunterapi. En fase I-undersøgelse med samtidig administration af vemurafenib og ipilimumab indskrev patienter, der var naive over for tidligere behandling (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). Den første kohorte på seks patienter modtog begge midler i de fulde godkendte doser, startende med en indkøringsperiode på 1 måned med enkeltvirkende vemurafenib 960 mg to gange dagligt, efterfulgt af fire infusioner af ipilimumab 3 mg/kg/kropsvægt hver 3. uge og samtidige to gange daglige doser af vemurafenib. Grad 3-forhøjelser af aminotransferaseværdierne opstod hos fire patienter. I en anden kohorte på seks patienter, der blev indskrevet med en lavere 720 mg to gange daglig dosis vemurafenib med den fulde dosis ipilimumab, udviklede der sig forhøjede aminotransferaseværdier hos de første fire patienter. Desuden havde to patienter (en i hver kohorte) grad 2-3-forhøjelser af det samlede bilirubin-niveau med samtidige grad 3-forhøjelser af aminotransferase-niveauet. Alle hepatiske bivirkninger i de to kohorter var asymptomatiske og reversible efter ophør med forsøgslægemidlerne eller med indgivelse af glukokortikoider. Dette studie blev dog lukket for yderligere patienttilgang på grund af alvorlig hepatisk toksicitet.

Vemurafenib blev også undersøgt i kombination med anti-PD-L1-stoffet atezolizumab i et fase I-studie (Sullivan et al., 2016a). Tre forskellige kohorter af patienter blev indskrevet. Den første kohorte fik vemurafenib 720 mg to gange dagligt med samtidig atezolizumab 20 mg/kg intravenøst (IV) hver 3. uge. Den anden kohorte startede med fuld dosis vemurafenib 960 mg to gange dagligt og fortsatte derefter efter dag 56 med 720 mg to gange dagligt samtidig med atezolizumab i en dosis på 15 mg/kg IV hver 3. uge. Den tredje kohorte fik vemurafenib 960 mg to gange dagligt indtil dag 28, hvorefter de skiftede til den lavere 720 mg to gange dagligt dosis sammen med fast dosis atezolizumab 1200 mg. Foreløbige data om 17 patienter rapporterede en ORR på 76 % hos alle patienter; ORR var 33 % i den første kohorte, 75 % i den anden kohorte og 100 % i den tredje kohorte. Medianvarigheden af respons var 20,9 måneder (6,9, ikke nået). Grad 3-bivirkninger relateret til atezolizumab hos alle patienter var 41 %, med en højere forekomst i den første kohorte (65 % vs. 33 % og 38 % i henholdsvis anden og tredje kohorte). Grad 3 vemurafenib-relaterede bivirkninger i kombinationsperioden forekom hos 59 % af patienterne (100 % i den samtidige kohorte og 50 % i de forskudte kohorter). Der blev ikke rapporteret nogen behandlingsrelaterede grad 4-5-bivirkninger. Behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger omfattede pyrexi og dehydrering (n=1), som blev løst. Ingen atezolizumab-relateret toksicitet resulterede i afbrydelse af behandlingen. Spredt dosering af atezolizumab og vemurafenib efter vemurafenib run-in blev bedre tolereret end samtidig dosering. Dette forsøg omfatter også en igangværende fjerde ekspansionskohorte, hvor patienterne får en 28 dages indledende behandlingsfase med cobimetinib plus vemurafenib efterfulgt af en tredobbelt kombination af vemurafenib 720 mg, cobimetinib 60 mg og atezolizumab 800 mg. Foreløbige data fra 29 patienter tyder på, at denne trippelkombination har en håndterbar sikkerhedsprofil med bivirkninger svarende til dem, der blev observeret med atezolizumab plus vemurafenib, og en ubekræftet responsrate på 83 % (95 % CI = 64,2-94,2) (Sullivan et al, 2016b).

Kombinationen af atezolizumab og cobimetinib er også blevet undersøgt i et fase Ib-studie i solide tumorer, herunder 20 patienter med metastatisk melanom (Infante et al., 2016). Der blev observeret en klinisk fordel af kombinationen uanset BRAF-status (BRAF mutant: ORR 40 %, median PFS 11,9 måneder; BRAF-wildtype: ORR 50%, median PFS, 15,7 måneder). Atezolizumab og cobimetinib havde også en håndterbar sikkerhedsprofil, svarende til den, der blev observeret med atezolizumab alene eller cobimetinib plus vemurafenib.

Kombinationen af dabrafenib og ipilimumab er også blevet evalueret. I et fase I-studie blev dabrafenib 100 mg to gange dagligt og ipilimumab 3 mg/kg hver 3. uge i fire doser godt tolereret uden levertoksicitet. Tilføjelsen af trametinib 1 mg en gang dagligt i en trippelkombination var imidlertid forbundet med en høj rate af gastrointestinale hændelser, hvor to ud af syv patienter udviklede grad 3-kolitis kompliceret af perforation (Puzanov et al., 2015). På grund af dette blev indskrivningen til den tredobbelte kombinationsarm stoppet, mens kombinationsarmen med dabrafenib og ipilimumab er i gang. I et andet igangværende forsøg vurderes trippelkombinationen af dabrafenib 150 mg to gange dagligt, trametinib 2 mg en gang dagligt og anti-PD-L1-antistoffet durvalumab (MEDI4736) i en dosis på 10 mg/kg hver 2. uge (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Seksogtyve patienter med BRAF-muteret avanceret melanom er blevet behandlet med en ORR på 69 %, og 16 ud af 18 patienter har vedvarende respons. Der var ingen potentiering af immunrelaterede bivirkninger, selv om der blev observeret en immunaktivering efter behandlingen. Især var frekvensen af tumor-infiltrerende CD8+ T-celler øget, ligesom niveauerne af interferon-γ og andre Th1-associerede faktorer i plasma. Der er behov for længere opfølgning for at bekræfte disse resultater.

Et andet igangværende fase I-studie er KEYNOTE-022, som undersøger sikkerheden og virkningen af pembrolizumab kombineret med dabrafenib og trametinib. I de foreløbige data blev 15 patienter behandlet med pembrolizumab på 2 mg/kg hver 3. uge og dabrafenib 150 mg to gange dagligt sammen med trametinib 2 mg dagligt (Ribas et al., 2016). Dosisbegrænsende toksiciteter blev rapporteret hos 3 patienter; 1 patient havde grad 4 neutropeni, en anden havde grad 4 forhøjet alaninaminotransferase, og en tredje havde grad 3 forhøjet aspartattransaminase, alaninaminotransferase og gamma-glutamyltransferase; alle tre afbrød behandlingen. Alle hændelser forsvandt, og der blev ikke observeret nogen behandlingsrelaterede dødsfald. Ti patienter (67 %) oplevede grad 3-4 hændelser, og 5 (33 %) afbrød behandlingen. Ubekræftet ORR var 60 %. En fase II-undersøgelse vil yderligere evaluere sikkerheden og virkningen af denne trippelkombination.