CLINICAL PHARMACACOLOGY

Mechanism Of Action

Flere forskere har rapporteret om den appetitfremmende egenskab af megestrolacetat og dets mulige anvendelse ved kacheksi. Den præcise mekanisme, hvormed megestrolacetat giver virkninger ved anoreksi og kacheksi, er ukendt på nuværende tidspunkt.

Farmakokinetik

Absorption og distribution

De gennemsnitlige plasmakoncentrationer af megestrolacetat efter indgift af 625 mg (125 mg/mL) Megace® ES oral suspension svarer under fodringsbetingelser til 800 mg (40 mg/mL) megestrolacetat oral suspension hos raske frivillige.

For at karakterisere dosisproportionaliteten af Megace® ES blev der udført farmakokinetiske undersøgelser over en række doser, når de blev administreret under fastende og fodrede forhold.

Farmakokinetikken af megestrolacetat var lineær i doseringsområdet mellem 150 mg og 675 mg efter indgivelse af Megace® ES uanset måltidsforhold. Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration (Cmax) og det gennemsnitlige areal under koncentrationstidskurven (AUC) efter et måltid med højt fedtindhold var forhøjet med henholdsvis 48 % og 36 % sammenlignet med dem under fastende tilstand efter indgivelse af 625 mg Megace® ES. Denne fødeeffekt er mindre end den, der er set for den oprindelige formulering, megestrolacetat 800 mg/20 mL, hvor et måltid med højt fedtindhold signifikant øgede AUC og Cmax af megestrolacetat til henholdsvis 2 gange og7 gange sammenlignet med dem under fastende tilstand. Der var ingen forskel i sikkerheden efter indgivelse i fed tilstand, hvorforMegace® ES kunne indtages uden hensyn til måltider.

Plasma steady state farmakokinetik af megestrolacetat blev evalueret hos 10 voksne, kachektiske mandlige voksne patienter med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) og et ufrivilligt vægttab på mere end10% af baseline, som fik orale enkeltdoser på 800 mg/dag af megestrolacetatoral suspension i 21 dage. Den gennemsnitlige (±1SD) Cmax af megestrolacetat var 753(±539) ng/mL. Den gennemsnitlige AUC var 10476 (±7788) ng x hr/mL. Median Tmax-værdien var fem timer.

I en anden undersøgelse blev 24 asymptomatiske HIV-seropositive mandligevoksne forsøgspersoner doseret én gang dagligt med 750 mg megestrolacetat oralsuspension i 14 dage. De gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier var henholdsvis 490 (±238) ng/mL og 6779(±3048) hr x ng/mL. Den mediane Tmax-værdi var tre timer. Teman Cmjn-værdien var 202 (±101) ng/mL. Den gennemsnitlige % fluktuationsværdi var 107 (±40).

Metabolisme og udskillelse

Den vigtigste rute for lægemiddeludskillelse hos mennesker er urinen. da radioaktivt mærket megestrolacetat blev administreret til mennesker i doser på 4til 90 mg, varierede den urinære udskillelse inden for 10 dage fra 56,5 % til 78,4 % (gennemsnit66,4 %) og den fækale udskillelse fra 7,7 % til 30,3 % (gennemsnit 19,8 %). Den samlede genvundne radioaktivitet varierede mellem 83,1 % og 94,7 % (gennemsnit 86,2 %).

Megestrolacetatmetabolitter, som blev identificeret i urinen, udgjorde 5 % til 8 % af den indgivne dosis. Respiratorisk udskillelse af mærket kuldioxid og fedtlagring kan have stået for mindst en del af den radioaktivitet, der ikke blev fundet i urin og fæces.

Den gennemsnitlige halveringstid for eliminering af megestrol varierede fra 20 til 50 timer hos raske forsøgspersoner.

Specifikke populationer

Farmakokinetikken af megestrolacetat er ikke blevet undersøgt hos specifikke populationer, f.eks. pædiatrisk, nyreinsufficiens og leverinsufficiens.

Medikamentinteraktioner

Indinavirs, zidovudins eller rifabutins virkninger på farmakokinetikken af megestrolacetat er ikke undersøgt.

Zidovudin

Farmakokinetiske undersøgelser viser, at der er ingen signifikante ændringer i eksponeringen af zidovudin, når megestrolacetat indgives sammen med dette lægemiddel.

Rifabutin

Farmakokinetiske undersøgelser viser, at der er ikke-signifikante ændringer i eksponeringen af rifabutin, når megestrolacetat indgives sammen med dette lægemiddel.

Indinavir

En farmakokinetisk undersøgelse hos raske mandlige forsøgspersoner viste, at samtidig administration af megestrolacetat (675 mg i 14 dage) og indinavir (enkeltdosis 800 mg) resulterer i et signifikant fald i defarmakokinetiske parametre (~32 % for Cmax og ~21 % for AUC) af indinavir.

Dyrefarmakologi og/ eller toksikologi

Langtidsbehandling med Megace® ES kan øge risikoen for luftvejsinfektioner. En tendens til øget hyppighed af luftvejsinfektioner, nedsat antal lymfocytter og øget antal neutrofile blev observeret i en toårig undersøgelse af kronisk toksicitet/karcinogenicitet af megestrolacetat udført på rotter.

Kliniske undersøgelser

Effektiviteten af Megace® ES (megestrolacetat oralsuspension, 125 mg/mL) var baseret på to forsøg med megestrolacetat oralsuspension (40 mg/mL). Disse to forsøg er beskrevet nedenfor.

Ved forsøg 1

Det ene var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg, der sammenlignede megestrolacetat (MA) i doser på 100 mg, 400 mg og 800 mg pr. dag versus placebo hos AIDS-patienter medanoreksi/kacheksi og betydeligt vægttab. Af de 270 patienter, der indgik i studiet, opfyldte 195 alle inklusions-/eksklusionskriterier, havde mindst to yderligere vægtmålinger efter baseline i løbet af en 12 ugers periode eller havde én vægtmåling efter baseline, men faldt fra på grund af terapeutisk svigt. Procentdelen af patienter, der havde taget 2,3 kg eller mere på ved maksimal vægtøgning i 12 studieuger, var statistisk signifikant større for de 800 mg (64 %) og 400 mg (57 %) MA-behandlede grupper end for placebogruppen (24 %). Gennemsnitsvægten steg fra baseline til sidste evaluering i 12 undersøgelsesuger i den 800 mg MA-behandlede gruppe med 3,5 kg, i 400 mg MA-gruppen med 1,9 kg, i 100 mg MA-gruppen med 0,9 kgog faldt i placebogruppen med 0,7 kg. Gennemsnitlige vægtændringer efter 4, 8 og 12 uger for patienter, der kunne evalueres for effektivitet i de to kliniske forsøg, er vist grafisk. Ændringer i kropssammensætningen i løbet af de 12 undersøgelsesuger som målt ved bioelektrisk impedansanalyse viste stigninger i kropsvægt uden for vand i de MA-behandlede grupper. Desuden udviklede eller forværredes ødemer hos kun 3 patienter.

Større procentdele af MA-behandlede patienter i 800 mg-gruppen (89 %), 400 mg-gruppen (68 %) og 100 mg-gruppen (72 %) end iplacebogruppen (50 %) viste en forbedring af appetitten ved den sidste evaluering i løbet af de 12 undersøgelsesuger. Der blev observeret en statistisk signifikant forskel mellem den 800 mg MA-behandlede gruppe og placebogruppen med hensyn til ændringen i kalorieindtag fra baseline til tidspunktet for den maksimale vægtændring. Patienterne blev bedt om at vurdere vægtændring, appetit, udseende og generel opfattelse af velvære i en undersøgelse med 9 spørgsmål. Ved maksimal vægtændring var det kun den 800 mg MA-behandlede gruppe, der gav svar, som var statistisk signifikant mere gunstige på alle spørgsmål sammenlignet med den placebobehandlede gruppe. Der blev ikke påvist et dosisrespons i undersøgelsen med positive svar, der korrelerede med højere dosis for alle spørgsmål.

Vurdering 2

Den anden undersøgelse var en multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, der sammenlignede megestrolacetat 800 mg/dag mod placebo hos AIDS-patienter med anoreksi/kacheksi og betydeligt vægttab. Af de 100 patienter, der indgik i studiet, opfyldte 65 alle inklusions-/eksklusionskriterier, havde mindst to yderligere vægtmålinger efter baseline i løbet af en 12 ugers periode eller havde én vægtmåling efter baseline, men faldt fra på grund af terapeutisk svigt. Patienterne i den 800 mg MA-behandlede gruppe havde en statistisk signifikant større stigning i den gennemsnitlige maksimale vægtændring end patienterne i placebogruppen. Fra baseline til undersøgelsesuge 12 steg gennemsnitsvægten med 5,1 kg i den MA-behandlede gruppe og faldt med 1,0 kg i placebogruppen.Ændringer i kropssammensætningen som målt ved bioelektrisk impedansanalyse viste stigninger i ikke-vandvægt i den MA-behandlede gruppe (se tabellen Kliniske undersøgelser). Der blev ikke rapporteret om ødemer i den MA-behandlede gruppe. En større procentdel af MA-behandlede patienter (67 %) end placebo-behandlede patienter (38 %) viste en forbedring af appetitten ved sidste evaluering i løbet af de 12 undersøgelsesuger; denne forskel var statistisk signifikant. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne i gennemsnitlig kalorieændring eller i dagligt kalorieindtag på tidspunktet for den maksimale vægtændring. I den samme 9-spørgsmålsundersøgelse, som blev refereret i det første forsøg, viste patienternes vurderinger af vægtændring, appetit, udseende og generel opfattelse af velvære stigninger i middelværdierne hos MA-behandlede patienter sammenlignet med placebogruppen.

I begge forsøg tolererede patienterne lægemidlet godt, og der blev set nostatistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne med hensyn til laboratorieafvigelser, nye opportunistiske infektioner, lymfocyttal, T4-tal, T8-tal eller hudreaktivitetstest .

Tabel 2: Forsøg med klinisk effekt af megestrolacetat oral suspension

Megestrolacetat oral suspension klinisk effekt af forsøg med klinisk effekt
	Versøg 1 – Forsøgsdatoer 11/88 til 12/90				Forsøg 2 – Forsøgsdatoer 5/89 til 4/91
Megestrolacetat, mg/dag	0	100	400	800	0	800
Tilgangspatienter	38	82	75	75	48	52
Evaluerbare Patienter	28	61	53	53	29	36
Middelværdi af ændring i vægt (kg)
Baseline til 12 uger	0.0	1,3	4,2	4,9	-1,0	5,1
% Patienter ≥ 2.3 kg tilvækst ved sidste evaluering i 12 uger		21	44	57	64	28	47
Gennemsnitlige ændringer i kropssammensætning*:
Fed kropsmasse (kg)	0.0	1,0	1,3	2,5	0,7	2,6
Lean Body Mass (kg)	-0,8	-0,8	-0,1	0.7	1,1	-0,7	-0,3
Vand (liter)	-1,3	-0,3	0,0	0,0	0,0	-0,1	-0,3	-0.1
% Patienter med forbedret appetit:
På tidspunktet for maksimal
Vægtændring		50	72	72	93	48	69
Ved sidste evaluering i 12 uger	50	72	68	89	38	67
Gennemsnitlig ændring i det daglige kalorieindtag:
Baseline til tidspunkt for maksimum
Vægtændring	-107	326	308	646	30	464
*Baseret på bioelektrisk impedansanalyse-bestemmelser ved sidste evaluering i 12 uger.

Figur 2: Gennemsnitlig vægtændring for patienter, der kunne evalueres for effekt i forsøg 1

Figur 3: Gennemsnitlig vægtændring for patienter, der kunne evalueres for effekt i forsøg 2