Maraviroc (kendt under handelsnavnet Celsentri i Europa og Selzentry i USA) er det første lægemiddel, der er blevet godkendt fra en ny klasse af antiretrovirale lægemidler kaldet CCR5-hæmmere. Maraviroc forhindrer hiv i at trænge ind i uinficerede celler ved at blokere den fremherskende adgangsvej på overfladen af nogle immunceller, CCR5-receptoren.

I 2007 blev lægemidlet godkendt til brug i kombination med andre antiretrovirale midler til behandling af behandlingserfarne personer med et bekræftet CCR5-tropisk virus i USA, og markedsføringsgodkendelsen i Europa til behandlingserfarne personer fulgte kort efter. Maraviroc fik licens til brug til antiretroviralt naive patienter i USA i november 2009.

Effektivitet

ART-erfarne patienter

Godkendelsen af maraviroc til behandlingserfarne personer var baseret på 24 ugers resultater fra MOTIVATE-undersøgelserne. (Lalezari) Betydeligt flere personer, der fik maraviroc tilføjet til optimeret antiretroviral baggrundsterapi (ART), opnåede en viral belastning på under 400 kopier/ml og under 50 kopier/ml sammenlignet med personer, der fik optimeret baggrundsterapi plus placebo.

MOTIVATE 1 og 2 var fase IIb/III-undersøgelser, der var designet til at undersøge sikkerheden og effektiviteten af maraviroc. Begge undersøgelser havde samme design og omfattede meget behandlingserfarne personer med CCR5-tropisk hiv. MOTIVATE 1 fandt sted i USA og Canada, og MOTIVATE 2 omfattede personer fra Europa og Australien samt Nordamerika.

Der blev rekrutteret personer med CCR5-tropisk hiv og viral belastning på over 5 000 kopier/ml under nuværende behandling. Alle deltagere havde resistens over for mindst ét middel fra hver af de tre store lægemiddelklasser, herunder mindst to proteasehæmmere. I begge undersøgelser fik deltagerne en baggrundsbehandling, som blev optimeret ved hjælp af resistenstest. (Nelson) De blev derefter randomiseret til at modtage enten placebo eller en dosis maraviroc på 300 mg én gang dagligt eller en dosis maraviroc på 150 mg to gange dagligt. Den dosis maraviroc, som personer i undersøgelsens behandlingsarme modtog, blev bestemt af lægemidlerne i deres baggrundsbehandling.

Det skal bemærkes, at 69 % af maraviroc-gruppen, der fik maraviroc én gang dagligt, og 75 % af gruppen, der fik maraviroc to gange dagligt, havde to eller færre aktive lægemidler i deres baggrundsbehandling. Ingen af deltagerne brugte boosted darunavir, og ca. 10 % inkluderede boosted tipranavir i deres regime. (Fatkenheuer) (Gulick)

Andelen af personer med ikke påviselig viral belastning faldt en smule efter uge 24 i maraviroc-behandlingsgrupperne, men i uge 48 havde næsten 47 % af personerne en viral belastning på under 50 kopier/ml mod 16 % i placebogruppen. Et flertal af personer (~58 %) havde en viral belastning under 400 kopier/ml sammenlignet med blot 22 % af dem i placebogruppen i uge 48. Der var vedvarende CD4-celleforøgelser i begge maraviroc-holdige behandlingsarme (+113 og 122 celler/mm3 i henholdsvis behandlingsarmen med en gang og to gange dagligt).

Efter 48 uger opnåede 61 % af de personer, der tidligere var naive over for T-20, og som inkluderede det som en del af en optimeret ART-baggrund, en viral belastning på under 50 kopier/ml i maraviroc-behandlingsarmen med to gange daglig behandling, og 71 % i denne behandlingsarm havde en viral belastning på under 400 kopier/ml. Blandt dem med tidligere T-20-erfaring nåede kun 32 % en viral belastning på under 50 kopier/ml. (Gulick)

Behandling med maraviroc er mere tilbøjelig til at mislykkes hos personer, der havde udviklet X4-tropisk eller dual/mixed tropisk virus ud over det CCR5-tropiske virus, som maraviroc var designet til at undertrykke. CD4-celletallene viste sig imidlertid at være højere selv hos personer, der oplevede maraviroc-behandlingssvigt, og hvis maraviroc-behandlingen ophørte hos dem, der oplevede et tropisme-skift, blev det observeret, at viruspopulationen skiftede tilbage til R5-tropisme inden for en måned i næsten alle tilfælde. (van der Ryst)

ART-naive patienter

MERIT var en fase III-undersøgelse, der sammenlignede virkningen af maraviroc (Celsentri / Selzentry) med virkningen af efavirenz (Sustiva), i kombination med zidovudin/lamivudin (Combivir) hos personer, der var antiretroviralt naive. Alle deltagere i undersøgelsen blev anset for at være modtagelige for maraviroc efter en test for R5-tropisk virus. (Saag, 2007)

I den første analyse var deltagerne i maraviroc-behandlingsarmen lidt mindre tilbøjelige til at opnå en hiv-viralbelastning på under 50 kopier/ml end deltagerne i efavirenz-armen. (På dette tidspunkt var maraviroc-armen med en gang daglig dosis stoppet, og alle var skiftet til to gange daglig dosis). Men da man i 96-ugers-analysen anvendte en forbedret tropisme-test for at udelukke resultater fra personer, der ikke havde CCR5-tropisk virus, så man sammenlignelig virologisk effektivitet i behandlingsarmene. (Saag, 2009)

I undersøgelsen rekrutteredes 721 personer (29 % kvinder) med en gennemsnitsalder på ca. 37 år. Næsten 400 var fra den nordlige halvkugle og lidt over 300 var fra landene på den sydlige halvkugle, Argentina, Australien og Sydafrika.

Den efavirenz-behandlede arm oplevede flere aids-definerende sygdomme, grad 3/4-bivirkninger og maligniteter (4 vs. 1). Kun 4 % (22) af de maraviroc-behandlede personer afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, sammenlignet med næsten 14 % (56) i efavirenz-armen. Grad 3/4 transaminaseafvigelser var ens mellem grupperne. Der var en lidt større stigning i CD4-cellerne i maraviroc-armen, men den kliniske relevans af dette fund er ikke klar.

De, der brugte efavirenz, var mere tilbøjelige til at opleve neuropsykiatriske bivirkninger såsom svimmelhed og unormale drømme, mens de, der brugte maraviroc, havde lidt flere næse- og halsinfektioner og mere bronkitis.

Deltagerne i efavirenz-armen oplevede større stigninger i det samlede kolesterol, low-density lipoprotein (LDL)-kolesterol og triglycerider (alle forbundet med en højere risiko for hjertesygdomme), men også større stigninger i det beskyttende high density lipoprotein (HDL)-kolesterol.

Tropismeprøvning

CCR5-antagonister virker ved at blokere CCR5-co-receptoren, en af de to veje, som hiv kan bruge til at trænge ind i celler. En persons virus kan være udelukkende CCR5-tropisk, CXCR4-tropisk (ved hjælp af den anden co-receptor) eller dual- eller blandetropisk (i stand til at bruge begge veje). CCR5-antagonister virker kun mod CCR5-tropisk hiv.

Den britiske hiv-forening anbefaler, at der bør foretages tropismetestning ved hjælp af en genotypisk test, før der skiftes til maraviroc.

Det skal tages

Maraviroc fås som en filmovertrukken tablet i styrker på 150 og 300 mg. Det er blevet godkendt til brug i kombination med andre antiretrovirale midler. Standarddosering af maraviroc er 300 mg to gange dagligt; dosis er dog afhængig af andre lægemidler, der tages som en del af et ART-regime.

To doser maraviroc to gange dagligt er blevet godkendt:

• 150 mg dosis ved brug sammen med proteasehæmmere (med undtagelse af tipranavir/ritonavir)
• 300 mg dosis ved kombination med tipranavir/ritonavir, efavirenz, nevirapin, nevirapin, enfuvirtid og andre lægemidler, der ikke er stærke CYP3A-hæmmere eller -induktorer.

Maraviroc kan tages med eller uden mad.

Bivirkninger

De mest almindeligt observerede bivirkninger af maraviroc er hoste, feber, infektioner i de øvre luftveje, udslæt, muskuloskeletale symptomer, mavesmerter og svimmelhed.

Der skal udvises forsigtighed ved ordination af maraviroc til personer med præeksisterende leverdysfunktion eller som har co-infektion med hepatitis B eller C. Symptomer som udslæt, gulsot, mørk urin, opkastning eller mavesmerter skal undersøges. Hos 2 % af personerne opstod grad 3-5 bivirkninger, som omfattede forhøjet bilirubin-, amylase-, lipase-, AST- og ALT-niveau.

Der har været bekymring for, at CCR5-hæmmere som klasse indebærer en risiko for alvorlige leverbivirkninger, og den amerikanske Food and Drug Administration’s godkendelse af maraviroc angiver, at produktets etiket skal indeholde en boksadvarsel om levertoksicitet.

I afsnittet advarsler/forsigtighedsregler i indlægssedlen advares der også om muligheden for en øget risiko for kardiovaskulær sygdom såsom hjerteanfald eller svimmelhed ved hurtig oprejsning, især hos personer med forud eksisterende nedsat nyrefunktion.

Sikkerhedsanalyser udført efter 48 uger viser fortsat ingen uventede bivirkninger. Der var ingen forskel mellem placebogruppen og maraviroc-gruppen med hensyn til antallet af afbrydelser på grund af uønskede hændelser (ca. 6 %) eller alvorlige uønskede hændelser (grad 3-4, ca. 17 %). (Hardy)

Resistens

Resistens over for maraviroc opstår gennem flugt af X4-tropisk virus, der ikke undertrykkes af maravirocs virkning som CCR5-antagonist.

Der var samlet set flere behandlingssvigt i MOTIVATE-undersøgelsen, og de opstod hurtigere, hos personer, der udviklede skift væk fra rent R5-tropisk virus. Ved baseline havde 751 maraviroc-behandlede personer rent R5-tropisk virus. Heraf skete 63 behandlingssvigt hos personer, der havde udviklet X4-tropisk eller dobbelt/blandet virus, sammenlignet med 35 svigt hos personer, der stadig kun havde R5-tropisk virus. Tiden til svigt med X4- eller dual/mixed-virus var ca. 30 dage kortere end for svigt med R5-tropisk virus.

Selv om det ikke var overraskende, at behandlingssvigt ville være forbundet med fremkomsten af X4- eller dual-tropisk virus, var et mindre forventet fund, at der blev set stigninger i CD4-celletal, selv om maraviroc-behandlingen mislykkedes virologisk set. (van der Ryst)

Maraviroc har ingen krydsresistens over for lægemidler fra andre klasser.

Lægemiddelinteraktioner

Som et substrat for CYP3A4-enzymet har maraviroc potentielle interaktioner med andre lægemidler, der nedbrydes af dette enzym. Når maraviroc gives sammen med CYP3A-hæmmere, skal dosis reduceres til 150 mg to gange dagligt. Disse lægemidler omfatter bl.a. de fleste proteasehæmmere (undtagen tipranavir/ritonavir), ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, nefazadon og telithromycin. (Muirhead) (Abel)

Maraviroc-dosering skal øges i tilstedeværelse af en række lægemidler på grund af deres virkninger på dets metabolisme gennem cytokrom p450-systemet. Dosis på 600 mg to gange dagligt af maraviroc skal anvendes sammen med alle CYP3A-induktorer (uden en CYP3A-hæmmer), herunder efavirenz, rifampicin, carbamazepin, phenobarbital og phenytoin.

Etravirin (Intelence), en potent inducer af cytokrom p450 CYP3A4-vejen, har vist sig at fremskynde metaboliseringen af maraviroc enormt, og det reducerer de samlede maraviroc-koncentrationer over en 12-timers periode med 53 % (AUC12) og peak-niveauerne af maraviroc (Cmax) med 60 %. Hvis en person ikke også tager en potent CYP3A4-hæmmer, f.eks. en proteasehæmmer, er den anbefalede kliniske dosis for maraviroc sammen med etravirin derfor 600 mg to gange dagligt. Hvis maraviroc imidlertid doseres sammen med etravirin og darunavir sammen, er en dosis på 150 mg to gange dagligt tilstrækkelig. Samadministration af etravirin/darunavir/ritonavir med maraviroc øgede eksponeringen af maraviroc med 210 % (AUC12) og topniveauerne (Cmax) med 77 % sammenlignet med maraviroc alene.

Disse resultater, hvor kombinationen af en potent inducer af CYP-medieret metabolisme (etravirin) og en potent inhibitor af CYP-medieret metabolisme (darunavir/ritonavir) giver en nettostigning i maraviroc-koncentrationerne, er i overensstemmelse med tidligere inducer/inhibitor-kombinationsdata, hvor nettoeffekten synes at være en hæmning.

Etravirins farmakokinetiske data viste ingen effekt af maraviroc på etravirins farmakokinetik. Derfor er det ikke nødvendigt med nogen dosisjustering af etravirin. Dosis er fortsat 200 mg to gange dagligt. Sikkerhedsdata fra undersøgelsen viste, at samadministration af etravirin og maraviroc generelt var sikker og veltolereret.

Børn

Maraviroc er blevet godkendt i Den Europæiske Union til brug hos behandlingserfarne børn på 2 år og derover med en vægt på 10 kg eller mere.

Graviditet

Der er utilstrækkelig information om maravirocs virkninger på fosteret, men der er ingen dokumentation for et potentielt skadepotentiale fra dyreforsøg. Maravirocs blodniveauer ændres ikke signifikant under graviditet.