Asymmetriske Mannich-reaktioner
Der er gjort fremskridt i retning af asymmetriske Mannich-reaktioner. Når den er korrekt funktionaliseret, har den nyligt dannede ethylenbro i Mannich-adduktet to prochirale centre, hvilket giver anledning til to diastereomere par af enantiomere. Den første asymmetriske Mannich-reaktion med en umodificeret aldehyd blev udført med (S)-prolin som en naturligt forekommende chiral katalysator.
Reaktionen finder sted mellem en simpel aldehyd, såsom propionaldehyd, og et imin afledt af ethylglyoxylat og p-methoxyanilin (PMP = paramethoxphenyl) katalyseret af (S)-prolin i dioxan ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet er diastereoselektivt med en præference for syn-Mannich-reaktionen 3:1, når alkylsubstituenten på aldehydet er en methylgruppe, eller 19:1, når alkylgruppen er den meget større pentylgruppe. Af de to mulige synaddukter (S,S) eller (R,R) er reaktionen også enantioselektiv med en præference for (S,S)-adduktet med et enantiomeroverskud på mere end 99 %. Denne stereoselektivitet er forklaret i nedenstående skema.
Prolin indgår i en katalytisk cyklus ved at reagere med aldehydet for at danne en enamin. De to reaktanter (imin og enamin) stiller sig op til Mannich-reaktionen med Si-ansigtsangreb af iminen ved Si-ansigtet af enamin-aldehydet. Aflastning af sterisk belastning dikterer, at alkylresterne R i enamin- og imingruppen er antiperiplanære ved tilnærmelse, hvilket fastlåser den syntetiske additionsmodus. Enantioselektiviteten styres yderligere af hydrogenbinding mellem prolincarboxylsyregruppen og imingruppen. Overgangstilstanden for additionen er en ni-leddet ring med stolekonformation med delvise enkeltbindinger og dobbeltbindinger. Prolin-gruppen omdannes tilbage til aldehydet, og der dannes en enkelt (S,S)-isomer.
Gennem modifikation af prolin-katalysatoren til er det også muligt at opnå anti-Mannich-addukter.
En ekstra methylgruppe knyttet til prolin fremtvinger en specifik enamintilgang, og overgangstilstanden er nu en 10-leddet ring med addition i antitilstand. Diastereoselektiviteten er mindst anti:syn 95:5 uanset alkylgruppestørrelse, og (S,R)-enantiomeren er foretrukket med mindst 97% ee.