Benjamin A. Weinberg, MD

Behandling, der er rettet mod molekylære veje somBRAF,HER2ogRAS,har typisk været forbeholdt senere behandlingslinjer for patienter med metastatisk colorectal cancer (mCRC). Benjamin A. Weinberg, MD, sagde, at midler, der er målrettet mod disse veje, endnu ikke er klar til den første behandling, men data fra igangværende forsøg tyder på, at disse midler i sidste ende kan spille en rolle i første- og andenlinjebehandling.

“Vi tænker meget på HER2 i brystkræft, naturligvis; også i andre GI-kræftformer er der patienter med tyk- og endetarmskræft, der erHER2amplificeret,” fortalte Weinberg, en assisterende professor i medicin ved Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, til et publikum på 2019 Gastrointestinal Oncology Conference. “Mens vi screener for MSI-H, ønsker vi også at kende deresRASogBRAF-status på forhånd. Man kan argumentere for, at det også er meget vigtigt at kende HER2-status.”

I HERACLES indskrev investigatorerne 27 patienter med HER2-positiv mCRC, der var

refraktær over for standardbehandling, herunder cetuximab (Erbitux) eller panitumumab (Vectibix), i et fase II-forsøg på 4 medicinske centre i Italien. Disse patienter blev tildelt intravenøs trastuzumab (Herceptin) og oral lapatinib (Tykerb), indtil der var tegn på sygdomsprogression.

Den samlede responsrate ved en medianopfølgning på 94 uger var 30 %. En patient (4 %) havde et komplet respons (CR) og 7 (26 %) havde delvist respons (PR).1

Disse resultater svarer til observationerne fra MyPathway, en igangværende fase IIa, multiple basket-undersøgelse (NCT02091141). I resultater, der blev offentliggjort iLancet Oncologyi april 2019, blev patienter medHER2-amplificeret mCRC tildelt trastuzumab plus pertuzumab (Perjeta). En (2%) patient havde en CR og 17 (30%) havde PR’er for en ORR på 32% (95% CI, 20%-45%).2

Den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) var 2,9 måneder (95% CI, 1,4-5,3) med en median samlet overlevelse (OS) på 11,5 måneder (95% CI, 7,7-ikke evaluerbar).

Denne kombination blev yderligere evalueret i CETIRI-forsøget. Investigatorerne opdelte patienter medRAS/BRAFwild-type mCRC på 2 forskellige kohorter. I kohorte 1 (n = 98) blev patienterne tildelt trastuzumab/pertuzumab, og investigatorerne testedeHER2amplifikation ved hjælp af dobbelt in situ-hybridisering.3

Kohorte 2 (n = 70), som omfattede 16 patienter medHER2amplifikation og 54HER2-ikkeamplificerede kontrolpatienter, som havde modtaget tidligere anti-EGFR-behandling, blev tildelt cetuximab plus irinotecan efterfulgt af trastuzumab/pertuzumab efter progression.

Den mediane PFS i kohorte 1 favoriseredeHER2-ikkeamplificerede patienter (2,8 vs. 8,1 måneder; HR, 7,05; 95 % CI, 3,4-14,9;P<.001). Undersøgerne validerede disse resultater i kohorte 2, hvor den mediane PFS for amplificerede patienter var 2,8 måneder sammenlignet med 9,3 måneder for ikke-amplificerede patienter (HR, 10,66; 95% CI, 4,5-25,1;P<.001).

Multivariable analyser bekræftedeHER2amplifikation som en enkelt uafhængig prædiktor for dårlig PFS på anti-EGFR-behandling i både kohorte 1 (HR, 6,48; 95 % CI, 3.1-13,6;P<.001) og kohorte 2 (HR, 10,1; 95% CI, 4,3-23,9;P<.001).

BRAF-målrettede terapier

“BRAF er B for dårligt,” sagde Weinberg. “Det er en dårlig mutation at have.”

I en opdateret analyse af data fra fase III TRIBE-forsøget, der blev offentliggjort i 2015, fandt investigatorerne, atBRAF-mutationer er forbundet med dårlige resultater hos patienter med uoprettelig mCRC. Voksne i alderen 18 til 70 år blev tildelt frontline bevacizumab (Avastin) plus FOLFIRI (irinotecan, fluorouracil og folinsyre) eller FOLFOXIRI (irinotecan, fluorouracil, folinsyre og oxaliplatin), og investigatorerne vurderede behandlingseffektiviteten hos patienter medRASellerBRAFmutationer.

Den mediane OS i undergruppen medRASogBRAFvildtype var 37,1 måneder (95% CI, 29,7-42,7) sammenlignet med 25.6 måneder (95 % CI, 22,4-28,6) i denRASmutationspositive undergruppe (HR, 1,49; 95 % CI, 1,11-1,99) og 13,4 måneder (95 % CI, 8,2-2411) i denBRAFmutationspositive undergruppe (HR, 2,79; 95 % CI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg sagde, at prækliniske modeller viste, at der var en synergistisk effekt ved at tilføje cytotoksisk kemoterapi og samtidig blokere EGFR opstrøms og BRAF nedstrøms. Kopetz et al testede denne behandling i SWOG S1406-forsøget.

I alt 109 patienter med tidligere behandletBRAFV600-muteret og udvidetRASwild-type mCRC blev randomiseret til irinotecan og cetuximab med (n = 49) eller uden vemurafenib (Zelboraf; n = 50).5

Den mediane PFS favoriserede vemurafenib-gruppen (4,3 vs. 2,0 måneder; HR, 0,48; 95 % CI, 0,31-0,75;P= .001). Det samme gjaldt for OS (9,6 vs 5,9 måneder; HR, 0,73; 95% CI, 0,45-1,17;P= .19).

“Denne kræft er ikke somBRAFV600Epositivemelanom, hvor man kan få BRAF-aktivitet med monoterapi. Her er man nødt til at kombinere for at ramme flere punkter i kaskaden,” sagde Weinberg. “Med hensyn til PFS var der en ganske betydelig forbedring. Det er patienter med en ret dårlig prognose, som ofte ikke reagerer godt på kemoterapi, eller hvis de gør det, er det et meget kortvarigt respons. Dette var en fordobling af PFS.”

Han tilføjede, at OS ikke var statistisk signifikant, men der var en tendens til forbedring i forsøgsarmen.

Disse resultater førte til det åbne, internationale fase III-forsøg BEACON CRC med encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi) og cetuximab hos patienter med tidligere behandletBRAF-mutant CRC. I alt 665 patienter medBRAFV600mutant mCRC blev tilfældigt tildelt tripletforsøget, encorafenib og cetuximab, eller efter investigators valg af irinotecan eller FOLFIRI og cetuximab som kontrolarm.

Median OS var 9,0 måneder i tripletarmen sammenlignet med 5,4 måneder i standardbehandlingsarmen, hvilket førte til en 48 % reduktion i risikoen for død (HR, 0,52; 95 % CI, 0,39-0,70; 2-sidetP<.0001). ORR favoriserede også tripletarmen, 26% mod 2% (P<.0001).6

Weinberg bemærkede, at tripletarmen ikke indeholder kemoterapi, hvilket undgår de ledsagende toksiciteter.

Når disse resultater blev præsenteret på 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers.., Tanios S. Bekaii-Saab, MD, professor i medicin, Mayo Clinic, bemærkede, at prognosen for disse patienter er “forfærdelig.”

“Dette er en transformation af den måde, vi behandler denne sygdom på”, sagde han. “Dette er en transformerende undersøgelse for en gruppe af patienter, som typisk ikke har meget gavn af kemoterapi og ingen gavn, nul, af EGFR-hæmmere, og vi havde ikke en mulighed for dem.”

Kombinationen af encorafenib og cetuximab viste en statistisk signifikant forbedring i ORR per blinded independent central review (BICR) på 20,4 % mod 1,9 % (P<.0001). Median OS blev også forbedret med doublet sammenlignet med kontrolarmen på henholdsvis 8,4 måneder versus 5,4 måneder (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79;P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicenter, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplificeret metastatisk colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validering af HER2-amplifikation som en prædiktiv biomarkør for anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab som førstelinjebehandling af patienter med metastatisk colorectal cancer: Opdateret samlet overlevelse og molekylære subgruppeanalyser af den åbne fase 3 TRIBE-undersøgelse.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomiseret forsøg med irinotecan og cetuximab med eller uden vemurafenib i BRAF-mutant metastatisk colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: a randomized, 3-arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E. Præsenteret på: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; juli 3-6, 2019; Barcelona, Spanien. Abstract LBA-006.