Leleti Khumalo blev født den 30. marts 1970 i Kwa Mashu Township i den nordlige del af Durban. Hun voksede op i et fattigdomsramt township og blev medlem af en ungdomsdansegruppe kaldet Amajika, hvor hun mødte Tu Nokwe, som blev hendes mentor. Leleti fortryllede publikum i Sydafrika og på Broadway, da hun optrådte i Sarafina, en forestilling baseret på Soweto-opstanden den 16. juni 1976. Hun blev nomineret til en Tony Award for bedste skuespillerinde. Sarafina! tilbragte to år på Broadway, inden den tog på en verdensomspændende turné. I 1987 modtog hun en NAACP Image Award for bedste skuespillerinde på scenen.
Khumalo var en magtfaktor at regne med som sort sydafrikansk skuespillerinde i apartheidtiden. 1991 spillede Khumalo sammen med Whoopi Goldberg hovedrollen i Darrell James Roodts filmversion af Sarafina!, der blev distribueret over hele verden og blev den største filmproduktion, der blev udgivet på det afrikanske kontinent. Igen blev hun nomineret til film Image Award sammen med Angela Bassett, Whoopi Goldberg og Janet Jackson.
Sarafina! fortæller historien om et studenteroprør i Soweto i 1976 mod apartheid og indeholder bevægende og gruopvækkende beretninger om unge, der blev tortureret af Sydafrikas sikkerhedspoliti eller bare forsvandt og aldrig blev hørt eller fundet. Indtil hun gik til audition til stykket, tænkte Khumalo sjældent over apartheidens skadevirkninger – det var bare sådan, tingene var. “Da jeg var en lille pige, troede jeg bare, at det var naturligt, at alle sorte mennesker var så fattige,” blev hun citeret for at sige i en historie i et Premiere-magasin fra 1992. “I Sydafrika tror man ikke, at man er undertrykt. Man ved det ikke, før man kommer ud af landet. De viser ikke, hvad der sker på tv.”
Khumalo blev derefter gift med produceren Mbongeni Ngema. Dette var Ngema’s andet ægteskab. Det blev opfattet som yderst kontroversielt.
Khumalo udgav i 1993 sit første album, Leleti and the Sarafina, og spillede med i Ngemas internationale succesmusical Magic at 4 AM, som var dedikeret til legenden Muhammed Ali.
Khumalo vendte tilbage til teatret med forestillingen Koze Kuse, skrevet af Sello Maake Ka-Ncube. Derefter medvirkede hun i Darrell James Roodts film Cry, the Beloved Country (1995) baseret på Alan Patons roman, produceret af Anant Singh og med Richard Harris og James Earl Jones i hovedrollerne. I 1997 medvirkede hun også i sin mand Ngemas Sarafina 2.
Leleti blev også hyldet for sin rolle i The Zulu (1999), skrevet og instrueret af Mbongeni Ngema, om kong Cetshwayo og slaget ved Isandlwana, der blev udkæmpet under den anglo-zulu-krig. Khumalo har også medvirket i tv-serien The African Skies og i en række tv-reklamer. Hendes tredjestørste rolle var som Busisiwe Dhlomo i SA’s nummer et-soap Generations mellem 2005 og 2007. Hendes sidste optræden i serien var i juni 2008.
Khumalo har været gift med Mbongeni Ngema siden 1992. Parret gik fra hinanden i 2005. Khumalo har spillet hovedrollen i tre spillefilm: Sarafina! (1992), Yesterday (2004) og Faith’s Corner (2005). Hun er fortsat et kraftcenter og et sydafrikansk ikon.