Gut 2015;64: 700-706

Barrett’s oesophagus-patienter med low-grade dysplasi kan risikostratificeres præcist efter histologisk gennemgang af et ekspertpatologipanel

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Objektiv

De rapporterede maligne progressionsrater for lavgradsdysplasi (LGD) i Barretts oesophagus (BO) varierer meget. Ekspert histologisk gennemgang af LGD tilrådes, men der foreligger begrænsede data om dens kliniske værdi. Denne retrospektive kohorteundersøgelse havde til formål at bestemme værdien af et ekspertpatologipanel organiseret i den hollandske Barrett’s Advisory Committee (BAC) ved at undersøge incidensen af højgradsdysplasi (HGD) og oesophageal adenocarcinom (OAC) efter eksperthistologisk gennemgang af LGD.

Design

Vi inkluderede alle BO-tilfælde henvist til BAC med henblik på histologisk gennemgang af LGD diagnosticeret mellem 2000 og 2011. Ekspertpanelets diagnose blev relateret til det histologiske resultat under endoskopisk opfølgning.Primært endepunkt var udvikling af HGD eller OAC.

Resultater

293 LGD-patienter (76% mænd; gennemsnit 63 år ±11,9) blev inkluderet. Efter histologisk gennemgang blev 73 % nedklassificeret til ikke-dysplastisk BO (NDBO) eller ubestemt for dysplasi (IND). Hos 27 % blev den oprindelige LGD-diagnose bekræftet. Der blev foretaget endoskopisk opfølgning hos 264 patienter (90 %) med en medianopfølgning på 39 måneder (IQR 16-72). For bekræftet LGD var risikoen for HGD/OAC 9,1 % pr. patientår. Patienter, der blev nedklassificeret til NDBO eller IND, havde en risiko for malign progression på henholdsvis 0,6 % og 0,9 % pr. patientår.

Konklusioner

Bekræftet LGD i BO har en markant øget risiko for malign progression. Langt størstedelen af patienterne med samfundsmæssig LGD vil dog blive nedprioriteret efter ekspertgennemgang og har en lav progressionsrisiko. Derfor bør alle BO-patienter med LGD gennemgå en histologisk ekspertgennemgang af diagnosen med henblik på en passende risikostratificering.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrekvensablation vs. endoskopisk overvågning for patienter med Barrett esophagus og lavgradsdysplasi Et randomiseret klinisk forsøg

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M. Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Vigtighed

Barrett esophagus indeholdende dysplasi af lav grad er forbundet med en øget risiko for at udvikle esophageal adenocarcinom, en kræftform med en hurtigt stigende forekomst i den vestlige verden.

Mål

At undersøge, om endoskopisk radiofrekvensablation kunne nedsætte hastigheden af neoplastisk progression.

Design, indstilling og deltagere

Multicenter randomiseret klinisk forsøg, der indskrev 136 patienter med en bekræftet diagnose af Barrett-øsofagus indeholdende lavgradsdysplasi på 9 europæiske steder mellem juni 2007 og juni 2011. Patientopfølgningen sluttede i maj 2013.

Interventioner

Endoskopisk behandling med radiofrekvensablation (ablation) eller endoskopisk overvågning (kontrol) blev tildelt tilfældigt i et 1:1 forhold til enten endoskopisk behandling med radiofrekvensablation (ablation) eller endoskopisk overvågning (kontrol). Ablation blev udført med ballonanordningen til cirkumferentiel ablation af esophagus eller den fokale anordning til målrettet ablation, med maksimalt 5 tilladte sessioner.

Hovedresultater og måling

Det primære outcomewas neoplastisk progression til højgrads dysplasi eller adenokarcinom i løbet af en 3-årig opfølgning siden randomisering. Sekundære udfald var fuldstændig udryddelse af dysplasi og intestinal metaplasi og bivirkninger.

Resultater

Sejtteogtres patienter blev randomiseret til at modtage ablation og 68 til at modtage kontrol. Ablation reducerede risikoen for progression til højgrads dysplasi eller adenokarcinom med 25,0 %(1,5 %til ablation vs 26,5 %til kontrol; 95 %CI, 14,1 %-35,9 %; P < .001) og risikoen for progression til adenokarcinom med 7,4 %(1,5 %til ablation vs 8,8 %til kontrol; 95 %CI, 0 %-14,7 %; P = .03). Blandt patienterne i ablationsgruppen skete fuldstændig udryddelse hos 92,6 %for dysplasi og 88,2 %for intestinal metaplasi sammenlignet med 27,9 %for dysplasi og 0,0 %for intestinal metaplasi blandt patienterne i kontrolgruppen (P < .001). Behandlingsrelaterede bivirkninger opstod hos 19,1 %af patienter, der modtog ablation (P < .001). Den hyppigste bivirkning var striktur, der optrådte hos 8 patienter, der modtog ablation (11,8 %), som alle blev løst ved endoskopisk dilatation (median, 1 session). Data- og sikkerhedsovervågningsudvalget anbefalede en tidlig afslutning af forsøget på grund af ablationens overlegenhed med hensyn til det primære resultat og potentialet for patientsikkerhedsproblemer, hvis forsøget fortsatte.

Konklusioner og relevans

I dette randomiserede forsøg med patienter med Barrett-øsofagus og en bekræftet diagnose af lavgradsdysplasi resulterede radiofrekvensablation i en reduceret risiko for neoplastisk progression i løbet af 3 års opfølgning.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

Radiofrekvensablation er associeret med nedsat neoplastisk progression hos patienter med Barretts esophagus og bekræftet lavgradsdysplasi

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Baggrund & Formål

Barretts esophagus (BE) med lavgradsdysplasi (LGD) kan udvikle sig til højgradsdysplasi (HGD) og esophageal adenocarcinom (EAC). Radiofrekvensablation (RFA) har vist sig at være en effektiv behandling af LGD i kliniske forsøg, men dens effektivitet i klinisk praksis er uklar. Vi sammenlignede progressionshastigheden af LGD efter RFA med den med endoskopisk overvågning alene i klinisk rutinepraksis.

Metoder

Vi udførte en retrospektiv undersøgelse af patienter, der enten gennemgik RFA (n=45) eller overvågningsendoskopi (n=125) for LGD, bekræftet af mindst 1 ekspertpatolog, fra oktober 1992 til december 2013 på 3 medicinske centre i USA. Cox-regressionsanalyse blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem progression og RFA.

Resultater

Data blev indsamlet over medianopfølgningsperioder på 889 dage (inter-quartilinterval, 264-1623 dage) efter RFA og 848 dage (inter-quartilinterval, 322-2355 dage) efter overvågningsendoskopi (P=.32). De årlige rater for progression til HGD eller EAC var 6,6 % i overvågningsgruppen og 0,77 % i RFA-gruppen. Risikoen for progression til HGD eller EAC var signifikant lavere blandt patienter, der gennemgik RFA, end blandt patienter, der gennemgik overvågning (justeret hazard ratio, 0,06; 95 % konfidensinterval, 0,008-0,48).

Slutkonklusioner

Men blandt patienter med BE og bekræftet LGD var raterne af progression til et kombineret endepunkt af HGD og EAC lavere blandt dem, der blev behandlet med RFA, end blandt ubehandlede patienter. Selv om selektionsbias ikke kan udelukkes, giver disse resultater yderligere beviser for brugen af endoskopisk ablationsbehandling til LGD.

Hvad du skal vide

Lav-grade dysplasi (low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN) er vanskelig at skelne fra inflammation histopatologisk. Interobserver-varianssatserne viser normalt kappa-værdier under 0,4 (1-5), hvilket repræsenterer et dårligt niveau af interobserver-varians. Forskergruppen i Amsterdam viste allerede i en tidligere undersøgelse, at blandt 147 LGIN-diagnoser fra patologipraksis bekræftede revurdering af specialiserede gastrointestinale patologer kun fundene i 15 % af tilfældene. Blandt disse 15% af patienterne udviklede 85% af dem imidlertid højgrads neoplasier (højgrads IN eller karcinom) i løbet af den efterfølgende opfølgning (med et gennemsnit på 9 år); dette var kun tilfældet hos 4,6% af de resterende 85% af patienterne (6).

Denne multicenterundersøgelse fra Amsterdam viser, at histopatologisk bekræftet LGIN har en årlig progressionsrisiko på 9,1% (7). I alt 293 LGIN-patienter, hvis tilfælde blev præsenteret for et panel af ekspertpatologer, blev revurderet, og diagnosen blev bekræftet hos 27 %, hvilket er et lidt større tal. I løbet af den gennemsnitlige opfølgningsperiode (36 måneder, med en opfølgningsrate på 90 %) udviklede patienterne med bekræftet diagnose 10 gange oftere højere grad af neoplasier end de resterende patienter (0,6-0,9 % pr. år). Der forelå imidlertid kun rudimentære fund for de indledende og opfølgende endoskopier i hvert enkelt tilfælde (dato, “endoskopiske landmærker”, antal biopsier), så det er ikke klart, hvor mange patienter der havde endoskopisk synlige læsioner – et af de få svage punkter i undersøgelsen. Medianen for antallet af opfølgende endoskopier var 2, og med en gennemsnitlig længde af Barretts segment på 4 cm blev der taget 8 biopsier, så der var god overensstemmelse med retningslinjerne.

Hvorvidt patienter med Barretts og LGIN skal behandles er således afgørende afhængig af, om de histopatologiske fund bekræftes af en second opinion. Derudover spiller det endoskopiske udseende også en rolle (selvom dette ikke diskuteres i studierne fra Amsterdam). Resultaterne af en randomiseret undersøgelse fra Amsterdam, der blev offentliggjort for et år siden, viser, at radiofrekvensablation af Barrett’s i forbindelse med bekræftet LGIN nedsætter progressionshastigheden afgørende (8). I øvrigt blev patienter med endoskopisk synlige læsioner udelukket. De detaljerede resultater er som følger:

	Ablationsgruppe (n = 68)	Kontrolgrupper (n = 68)	Risikoreduktion
Progression til HGIN/carcinom	1.5%	26,5%	25%
	Progression til karcinom	1.5%	8.8%	7.4%
	Både forskelle er signifikante
Behandlingssucces i RFA-gruppen (median for tre sessioner)
Fuldstændig udryddelse	Dysplasi oprindeligt		92.6%
	Dysplasi og Barrett’s initialt		88,2%
	Dysplasi under opfølgningen		98.4%
	Dysplasi og Barrett’s under opfølgningen		90.0%

For at nuancere dette skal det dog nævnes, at de gode resultater fra Amsterdam-gruppen og deres forskningspartnere ikke er blevet bekræftet af alle grupper. I rutinemæssigt arbejde er ablationsfrekvenserne lavere og recidivfrekvenserne højere (9-14), og i de undersøgelser med gode langtidsresultater fremgår det af og til af de små bogstaver, at 55 % af patienterne fik gentaget radiofrekvent behandling, efter at slutpunktet var nået, uden histologisk bekræftelse i 62 % af disse tilfælde (15). Hvis der gives konstant opfølgende behandling, er resultaterne naturligvis bedre.

Disse resultater er nu blevet bekræftet i en retrospektiv, ikke-randomiseret undersøgelse i USA, dog med et ret stejlt fald i den pågældende evidensgrad. Det er overraskende, at denne relativt lille retrospektive og ikke-randomiserede multicenterundersøgelse over en periode på 11 år fra tre amerikanske centre blev accepteret af tidsskriftet Gastroenterology. I løbet af en opfølgningsperiode på kun 2,5 år var progressionshastigheden 6,6 % (LGIN, n = 45) mod 0,8 % (kontroller, n = 123). Så vidt man kan se af resultaterne, havde tre patienter i ablationsgruppen og 13 i kontrolgruppen fokale nodulære læsioner på endoskopi, og nogle af dem gennemgik også EMR; disse patienter burde egentlig have været udelukket. Der var således tale om en metodologisk ret svag bekræftelse af evidensen, selv om resultaterne peger i samme retning.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Risk factors for progression of low-grade dysplasia in patients with Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2011;141;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. Diagnosen af lavgradsdysplasi i Barretts esophagus og dens betydning for sygdomsprogression. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Større interobserveroverensstemmelse ved endoskopisk slimhinde-resektion end ved biopsiprøver i Barretts dysplasi. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variabilitet i diagnosen af kryptdysplasi i Barrett-øsofagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Lavgradsdysplasi i Barretts esophagus: overdiagnosticeret og undervurderet. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Barrett-øsofagus-patienter med lavgradsdysplasi kan risikostratificeres nøjagtigt efter histologisk gennemgang af et patologipanel af eksperter.Gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Radiofrekvensablation vs. endoskopisk overvågning af patienter med Barrett-øsofagus og lavgradsdysplasi: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Effektivitet og holdbarhed af radiofrekvensablation for Barretts esophagus: systematisk gennemgang og metaanalyse. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Recidiv af subsquamous dysplasi og karcinom efter vellykket endoskopisk og radiofrekvens ablationsbehandling for dysplastisk Barrett-øsofagus. Endoscopy. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Recidiv af esophageal intestinal metaplasi efter endoskopisk mucosaresektion og radiofrekvensablation af Barretts esophagus: resultater fra et amerikansk multicenter-konsortium. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Langtidsresultater for patienter med Barrett-øsofagus og højgradsdysplasi eller tidlig cancer behandlet med endoluminale terapier med henblik på fuldstændig udryddelse. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Radiofrekvensablation for Barretts esophagus med lange og ultralange segmenter: en sammenlignende langtidsopfølgningsundersøgelse. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Intestinal metaplasi recidiverer sjældent hos patienter, der med succes er blevet behandlet for Barrett-øsofagus med radiofrekvensablation. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Holdbarhed af radiofrekvensablation i Barretts esophagus med dysplasi. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.